Kvalita liekov je jednou z jeho nutných vlastností a jej zabezpečenie je náplňou celého systému kvality vo farmaceutickej výrobe. Dokumenty a normy zaoberajúce sa správnou výrobnou praxou v tejto oblasti doplňujú aj dokumenty a normy implementujúce analýzu a riadenie rizík do systému kvality. Jedna z medzinárodných organizácií zaoberajúcich sa touto problematikou je The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH), v rámci ktorej spolupracujú kontrolné autority Európy, Japonska a USA, ako aj experti z farmaceutického priemyslu týchto regiónov. V tejto práci je citovaný najmä dokument ICH Q9 Quality Risk Management, ktorý je kľúčový pre danú problematiku.

Kľúčové slová: analýza rizík – manažment rizík – manažment kvality.

Farm Obz, 79, 2010, č. 3-5

Risk analysis and quality risk management in pharmaceutical production

SUMMARY
Quality of a pharmaceutical product is one of its most important characteristics and quality assurance is main part of the quality system in pharmaceutical production. Documents and standards dealing good manufacturing practice are now amended by documents that implement risk analysis and risk management into quality system. One of the international organizations acting in this field is the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). It brings together the regulatory authorities of Europe, Japan and the United States and experts from the pharmaceutical industry in these regions. In this publication an ICH document crucial in this area is discussed - ICH Q9 Quality Risk Management.

Key words: risk analysis - risk management - quality management.

Kvalita je súhrn vlastností, vyjadrujúcich spôsobilosť výrobku plniť funkciu, na ktorú je určený. Závisí od vstupných surovín, obalov, od výrobného postupu, od priestorov, zariadení, pracovníkov, atď. Kvalita liekov teda priamo súvisí s dodržiavaním postupov známych ako Správna výrobná prax (SVP), Správna laboratórna prax (SLP), Správna veľkodistribučná prax (SDP) a ostatné správne praxe. V rámci SVP systém manažérstva kvality vychádza z noriem ISO radu 9000 resp. 9001, pre SLP sa uplatňuje najmä ISO 17025. Organizácie (výrobcovia liekov) postupne imple­mentujú aj normu ISO 14000, orientovanú na zlepšovanie kvality životného prostredia a ochranu ľudského zdravia t.j. manažment výroby (systém riadenia) sa orientuje aj na trvalé sledovanie a pre­ukazovanie výsledkov ekológie firmy. Samozrejmosťou je potom doplnenie systému riadenia kvality životného prostredia do už existujúcich noriem systému riadenia.

Zabezpečenie kvality v zmysle SVP vyžaduje kon­trolu kvality vstupných surovín, obalov, medzi­produktov, „bulk“ výrobkov, produktov, prostredia, kontrolu čistoty povrchov v pracovnom prostredí a hygieny pracovníkov, ako aj kontrolu samotných technologických postupov. Metódy hodnotenia kvality liekov sú organoleptické, chemické, fyzikálne, fyzikál­no-chemické, mikrobiologické, farmaceuticko-techno­logické (galenické). Niektoré skúšky sú deštruktívne a preto sa hodnotí celá šarža na základe vybraných vzoriek - veľká dôležitosť sa prikladá plánu odberu vzoriek. Skúšaním získané (namerané) hodnoty kolíšu v určitých medziach a pre ich vyhodnotenie sa používajú štatistické metódy. Pri kontrole je nutné uplatňovať správnu prax v kontrolnom laboratóriu a používať len validované kontrolné metódy. Pomerne novým javom je zavádzanie process analytical technology (PAT), v ktorom sú počas výroby kontinuál­ne monitorované vybrané parametre, kritické pre výslednú kvalitu produktu. V rámci takéhoto analytického hodnotenia sa v reálnom čase využívajú chemické, fyzikálne, mikrobiologické a matematické metódy vrátane analýzy a posudzovania rizík. Moder­né inštrumentálne analytické metódy používané v rámci PAT sú napríklad HPLC, GC (bývajú naj­častejšie situované of-line a používajú sa na stanovenie nečistôt), ďalej NIR spektroskopia (napr. na meranie vlhkosti a uniformity), NMR spektroskopia (identifiká­cia surovín, medziproduktov, produktov), Ramanova spektroskopia, používa sa ultrazvuk (meranie granularity) a iné. Väčšina týchto metód nedeštruuje produkt a samotné analytické zariadenia bývajú súčasťou výrobnej linky (in-line, on-line). Zatiaľ, čo pri bežnom dizajne výstupnej kontroly sa celá šarža kontroluje na základe vybraných vzoriek, pri použití nedeštruktívnych metód PAT kontrolou vybraných parametrov prejde každý jednotlivý kus.

Výroba a príprava liekov je predmetom mnohých predpisov napr.:

  • Direktíva 91/412/EEC - správna výrobná prax pre veterinárne lieky,
  • Direktíva 2003/94/EC - správna výrobná prax pre humánne lieky,
  • EudraLex Volume 4, (2003) – správna výrobná prax pre humánne aj veterinárne lieky
  • PIC/S PE 009-8, 2009, Guide to good manufacturing practice for medicinal products (PIC/S - Pharmaceutical Inspection Convention, Pharma­ceutical Inspection Co-operation Scheme).
  • Zákon č. 140/1998 Z. z. o liekoch a zdravotníckych pomôckach v znení neskorších predpisov,
  • Vyhláška MZ SR č. 274/1998 Z. z. o požiadavkách na správnu výrobnú prax a správnu veľkodistribučnú prax,
  • Vyhláška MZ SR č. 261/2005 Z. z., ktorou sa mení a dopĺňa vyhláška č. 274/1998.

Tieto dokumenty vychádzajú zo základných pra­vidiel zabezpečovania kvality, pričom pojednávajú aj o jednotlivých súčastiach systému (personál, priestory a zariadenia, dokumentácia, validácia, kontrola kvality, manažment kvality...).

Správnej výrobnej praxi sa venujú aj dokumenty ICH (The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use). Na ich príprave spolupracujú kontrolné autority Európy, Japonska a USA, ako aj experti z farmaceutického priemyslu týchto regiónov. Patrí k nim napríklad dokument ICH Q7 Good Manufacturing Practice Quidance for Active Pharmaceutical Ingredients (1). Manažmentu kvality sa čiastočne venuje ICH Q8 Pharmaceutical Development, ktorý obsahuje „návod“ ako postupovať pri vývoji liekov a technologickom transferi a ako pritom analyzovať a manažovať riziká (2). Priamo na manažment kvality je zameraný ICH Q9 Quality Risk Management (analýza a manažment rizík, metódy a nástroje manažmentu rizík, aplikácia manažmentu rizík v rôznych oblastiach farmaceutickej výroby) s prílohou I a II (3).

Tento dokument (3) definuje riziko ako neistú alebo možnú udalosť s negatívnym dopadom (poškodením, škodou). Miera rizika sa často vyjadruje ako súčin intenzity poškodenia a frekvencie jeho výskytu. Samozrejme, že sa na riziko môžu vzťahovať
rozdielne kritériá v závislosti od toho, pre akú za­interesovanú osobu sa riziko vyhodnocuje. V prípade výroby liekov sa za zainteresované (dotknuté) osoby môže považovať pacient, lekár, farmaceut, výrobca, distribútor, kontrol­ná autorita (ŠUKL), ministerstvo zdravotníctva a podobne. V tomto zastúpení je však vždy rozhodu­júca a najdôležitejšia miera rizika pre pacienta. Efektívny manažment rizík prináša podklady pre správne a informované rozhodnutia a zvyšuje dôveru kontrolných orgánov v schopnosti firmy riešiť krízové situácie a predchádzať potenciálnym rizikám.

Manažovanie rizika v rámci manažmentu kvality má dva hlavné princípy:

  • skúmanie rizika musí byť založené na vedeckom základe a má byť zamerané na ochranu pacienta
  • úroveň vynaloženej námahy a množstva doku­mentácie (formálna stránka) má zodpovedať úrovni rizika.

Nie vždy je účelné uplatňovať formálny proces manažmentu rizika (použitie nástrojov a procedúr), niekedy je postačujúce používať neformálne nástroje založené na empírii resp. vlastných zaužívaných postupoch. Štandardný proces manažovania rizík má viaceré kroky, pričom každý krok vyžaduje roz­hodovanie:

Pri stanovení rizík sa zvyčajne kladú tieto základné otázky:

  • Čo sa môže pokaziť?
  • Aká je pravdepodobnosť, že sa to pokazí?
  • Aké to bude mať následky?

Identifikácia rizika býva podložená informáciami získaným štatistickým spracovaním zozbieraných dát (napr. údaje z retrospektívnej validácie), teoretickou analýzou, názormi od rôznych odborníkov založenými na ich skúsenostiach a pod.

Pri analýze rizika sa intenzita poškodenia - potenciál škody – zvykne vyjadrovať číselne alebo slovne napr. nízka, stredná, vysoká (nevýznamná, citeľná, kritická, katastrofálna škoda) a pravdepodobnosť výskytu – frekvencia – ako nepravdepodobná, zriedkavá, možná, častá. Môže sa to znázorniť ako tzv. matica rizík (4, 5).

Pri riadení rizík sa snažíme znížiť riziko na akceptovateľnú úroveň. Redukcia rizika sa týka frekvencie výskytu udalostí a aj stupňa závažnosti udalosti. V snahe o redukciu rizika sa môžu použiť nové postupy zlepšujúce jeho detekovateľnosť. Miera akceptovateľného rizika by mala byť od prípadu k prípadu špecifikovaná a zdôvodnená.

Sledovanie (monitorovanie) udalostí (chýb) musí byť súčasťou systému manažovania rizík, pričom získané údaje spätne slúžia na realizáciu opatrení na zníženie rizík. Toto monitorovanie je plánované (sledovanie produktov, inšpekcie, audity) alebo neplánované (výskyt chýb).
Pri všetkých krokoch manažovania rizika prebieha komunikácia a získavanie informácií medzi osobami, ktoré prijímajú rozhodnutia v jednotlivých krokoch, a ostatnými zainteresovanými. Tímy sú zväčša multi­disciplinárne a zbierané informácie sa týkajú existen­cie, formy, povahy, pravdepodobnosti, výskytu, akceptovateľnosti, kontroly, potrebných opatrení a ďalších aspektov rizík pre kvalitu lieku po celý čas jeho použiteľnosti. Plány, výsledky a závery manažmentu rizika sa samozrejme dokumentujú.
Niektoré postupy a nástroje používané pri analýze a manažmente rizík sú uvedené v prílohe č. I doku­mentu ICH Q9 (3) a ich použitie závisí od samotného tímu vykonávajúceho manažment rizík a tiež od charakteru a miery rizika. Používajú sa štatistické metódy aj s grafickými vyjadreniami (trendy, aritmetic­ký priemer, modus, medián, povolené limity, smero­dajná odchýlka, rozptyl, histogram skupinového rozdelenia, kumulatívny polygón a pod.), pomocné metódy ako tvorba tokových diagramov, schém, rozhodovacích stromov a ďalšie metódy napr. FMEA (Failure Mode and Effect Analysis – analýza možných chýb a ich následkov).
Potenciálne aplikácie pre manažment rizika sú predmetom prílohy č. II (3). Ako prvá v časti II.1 je uvedená implementácia tohto systému do celkového systému zabezpečenia kvality (oblasť dokumentácie, tréningov a vzdelávania, riešenia chýb kvality, auditov a inšpekcií, periodické hodnotenie výrobkov, manažment zmien, zlepšovanie kvality). Ďalšou časťou je manažment rizika ako súčasť činnosti kontrolných organizácií (oblasť inšpekcií a hodnotenia), v časti II.3 je uvedený manažment rizík ako súčasť vývoja liekov  – odvoláva sa aj na dokument ICH Q8 (2). Časť II.4 pojednáva o manažmente rizík pre priestory, zaria­denia a služby (dizajn, usporiadanie priestorov, toky materiálu a personálu, hygiena, kvalifikácie, sanitácia a ekológia, kalibrácia, počítačové systémy – aj ako súčasť zariadení). Manažment rizík ako súčasť manažmentu materiálu je v odseku II.5 (výber dodávateľov, suroviny, použitie materiálov, sklado­vanie, logistika, distribúcia). Odsek II.6 predstavuje manažment rizík ako súčasť výroby (validácia, in-process vzorkovanie a testovanie, plánovanie výroby), odsek II.7 sa týka manažmentu rizík ako súčasti laboratórnej kontroly a štúdií stability, odsek II.8 sa týka balenia a označovania.
Postaveniu manažmentu rizík v rámci farma­ceutického systému kvality sa venuje tiež samostatný dokument ICH Q10 Pharmaceutical Quality System (6). Všeobecný návod na určovanie a zavádzanie procesu manažérstva rizika poskytuje aj norma STN 01 0380, ktorá obsahuje určenie súvislostí, identifikáciu, analýzu, vyhodnotenie, zaobchádzanie, komunikáciu a trvalé monitorovanie rizík (7).

LITERATÚRA
1.    ICH Q7 Good Manufacturing Practice Quidance for Active Pharmaceutical Ingredients. www.ich.org/media/
2.    ICH Q8 Pharmaceutical Development. www.ich.org/media.
3.    ICH Q9 Quality Risk Management. www.ich.org/media/.
4.    Takáč, R.: Riadenie rizík (konspekt). www.2bcognitus.com.
5.    Čupík, R., Všetečka, P.: Metodika projektového riadenia pre prax. eFocus, 2, 2007.
6.    ICH Q10 Pharmaceutical Quality System. www.ich.org/media/.
7.    STN 01 0380 – Manažérstvo rizika. Slovenský ústav technickej normalizácie, 2003.

D. Matušová, E. Truplová