• K. Bruchatá, R. Čižmáriková
  • Nové deriváty aryloxyaminopropanolu – vzťah štruktúry a biologického účinku
  • Farm Obz, 79, 2010, 10, s. 287-293

Práca podáva prehľad o nových derivátoch aryloxyaminopropanolového typu a vzťahu medzi ich chemickou štruktúrou a biologickou aktivitou. Široká možnosť substitúcie aromatického kruhu a substi­tuentov na dusíku vedie k príprave zlúčenín s kombinovanými farmakologickými vlastnosťami. Tieto zlúčeniny preukazujú afinitu nielen k ?-adrenergickému receptoru (?AR), ale aj k ?-adrenergickému receptoru (?AR). Nosným skeletom všetkých zlúčenín je oxypropán-2-olový reťazec, ktorý sa vyskytuje

tak pri klasických ?-sympatolytikách s vlastnosťami kardioselektívnymi, antiarytmickými a antihypertenzív­nymi, ako aj pri ?3-agonistoch s vlastnosťami lipolytickými a aj pri 5-HT1A antagonistoch, ktoré pôsobia na centrálny nervový systém.

Kľúčové slová: aryloxyaminopropanoly – chemická štruktúra – biologická aktivita.


 

Éra ?-blokátorov, derivátov aryloxyaminopropanolu, sa datuje do začiatku 60. rokov, keď v ICI James Black a Stephenson začali intenzívny výskum liečiv na terapiu anginy pectoris. Výskum bol skôr empirický ako racionálny (1). Aryloxyaminopropanoly vznikli po zavedení oxymetylénového mostíka medzi aromatický kruh a bočný aminoetanolový reťazec, čím sa eliminovala agonistická aktivita. Deriváty tejto skupiny prevyšujú predchádzajúce uvedené aminoetanolové analógy v aktivite viac ako 10-násobne, čím bolo podmienené vyradenie mnohých derivátov predchá­dzajúcej skupiny z terapie (2). Od tohto objavu sa v uvedenej skupine liečiv empirický vývoj uberal smerom k zlepšeniu farmakodynamických a farmako­kinetických vlastností, ktoré viedli k liečivám kardio­selektívnym a liečivám s duálnymi farmakologickými vlastnosťami. Aryloxyaminopropanoly – ?-sympato­lytiká (?-blokátory) obsahujú fenoxypropanolový kruh, typicky s izopropylom a terc-butylom ako N-sub­stituentom na aromatickom alebo heterocyklickom kruhu. Hoci je základný aryloxyaminopropanolový skelet podmienkou zachovania aktivity, aktivita sa zachová aj pri širokom spektre aromatických kruhov substituovaných aj nesubstituovaných, ako aj rôznych obmenách na bázickom dusíku. Toto umožňuje projektovať terapeuticky účinné látky, ktoré v sebe kombinujú ?-sympatolytickú aktivitu s inými ďalšími užitočnými farmakologickými vlastnosťami vrátane ?-adrenoreceptorovej blokády, blokády vápnikových kanálov spôsobujúcich vazodilatáciu, inhibíciu angio­tenzín-konvertujúceho enzýmu a triedu III anti­arytmickej klasifikácie (3). V súčasnosti je veľmi ťažké rozdeliť skupinu aryloxyaminopropanolov z pohľadu vzťahu štruktúry a účinku do skupín podľa obmeny určitej časti molekuly, pretože nové deriváty majú v sebe inkorporované viaceré fragmenty (štruktúrne časti molekuly, ktoré sú zodpovedné za príslušnú aktivitu), ktoré sú zodpovedné za kombinované farmakologické vlastnosti. Zachovaný zostáva vždy oxypropán-2-olový reťazec, ktorý sa vyskytujte tak pri klasických ?-sympatolytikách s vlastnosťami kardioselektívnymi, antiarytmickými a antihypertenzívnymi, ako aj pri ?3-agonistoch s vlastnosťami lipolytickými a aj pri 5-HT1A antagonistoch, ktoré pôsobia na centrálny nervový systém (4).

Obmeny v aromatickej časti molekuly

Základom štruktúry je 3-aminopropán-2-olový reťazec, na ktorý je naviazaný cez kyslík aromatický kruh. Tento kruh však môže byť zamenený za hetero­cyklus, ktorý môže byť buď čiastočne hydrogenovaný alebo viacnásobne substituovaný, či nahradený viacerými cyklami.

Kolektív poľských autorov pripravil sériu derivátov 1,5-difenyl-1H-1,2,4-triazol-3-olu s potenciálnou anti­hyper­tenzívnou a antiarytmickou aktivitou. Zo zlúče­nín iba zlúčenina I preukazovala nízku afinitu k ?AR, pri N-metylpiperazínovom substituente sa nezistila žiadna afinita k ?AR (5).

Dizajn a syntéza série 4-amino-2-hydroxypropoxy-derivátov niektorých 4-hydroxy-1,7,8,9,10-pentametyl-4-azatricyklo[5.2.1.02,6]dec-8-én-3,5-diónu nepotvrdila prínos tricyklického zoskupenia. Farmakologická akti­vita sa skúmala ako schopnosť nahradenia zlúčeniny CGP 12177 zo špecifických väzbových miest mozgovej kôry potkana. Iba zlúčeniny s dietylovou a izopropylovou (II) skupinou na dusíku disponovali slabou ?-antagonistickou aktivitou (6). Podobná obmena arylu za tricyklický kruh pri zachovaní izopropylovej (III) a terc-butylovej skupiny viedla iba k slabej ?-antagonistickej aktivite (7) (vzorce I – III).

Zo série indazoloxyaminopropanolov, izostérov pin­dololu, N- substituovaných 1-amino-3-[(1-metylfenyl)-1H-indazolyloxy]propán-2-olov, v ktorých je indazolo­vý kruh substituovaný metylom v polohe 1 a amínová skupina je sekundárna, s rozvetveným alkylom, cykloalkylom a aromatickým substituentom, alebo je táto skupina terciárna inkorporáciou piperidínového alebo piperazínového kruhu, je štruktúrne, ale aj svo­jou aktivitou najzaujímavejšou zlúčeninou IV, ktorá preukazovala najvyššiu antiarytmickú a lokálne anestetickú aktivitu. Ak sa na dusík N1 substituoval fenyl, tieto zlúčeniny boli ako antiarytmiká menej aktívne (8).

Pri heterocyklickej sérii 3-metoxy-1,2-benzizotiazol 5- alebo 7-yloxyaminopropanolov (V) sa pozorovalo, že kým 5- a 7-substituované deriváty so 4-metoxybenzénsulfónamidovou skupinou nemajú žiadnu ?-blokujúcu aktivitu, 5-substituované deriváty sú účinnejšie ako 7-substituované. Všetky majú spazmolytický účinok spojený s Ca2+-antagonizmom (9) (vzorce IV – V). Inkorporácia para-amidovej skupiny v 1-oxo-izoindo­líne alebo 4-(5,6-dimetoxy-1-oxo)indolíne vedie k zvý­šenej kardioselektivite pri fenoxyaminopropanoloch. Inkorporáciou dimetoxy-skupín do polohy 5,6 1-oxo-izoindolínových derivátov (VI) vedie k zníženiu ?1-adrenoreceptorovej afinity a k zvýšeniu afinity k ?2-adrenoreceptoru. Pri týchto zlúčeninách sú aktív­nejšie izopropylové deriváty (VII) ako terc-butylové (10). Cyklizáciou amidovej skupiny vznikli deriváty 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazínu, pri ktorých sa štu­dovala inotropná, chronotropná a koronárne dilatačná aktivita na srdciach psov a afinita k ?1/?2-adreno­receptoru. Najúčinnejší bol kardioselektívny derivát podobný praktololu VIII (11) (vzorce VI – VIII).

Séria xantónoxyaminopropanolov ? flavónoxy­aminopropanolov prejavila antihypertenzívne účinky u spontánne hypertenzných potkanov. Aminopropanol je chemicky zodpovedný za ?-blokujúcu aktivitu a xantóny za blokádu Ca2+-kanálov. Vo vývoji xantonolových analógov bolo snahou skombinovať výhody ?-adrenergickej blokády, blokády Ca2+-kanálov a vazodilatácie v jednej molekule, a tak kompenzovať nežiaduci efekt. Základom pre vývoj sa stal xantonolol (IX), ktorý nie je ?-blokátor, má ?-blokujúce vlastnosti, ale nemá dobré hypotenzívne účinky (12, 13).

2,4- alebo 2-metyl-6-substituované xantónové deriváty obsahujúce piperazínové skupiny boli testované na antiarytmickú, antihypertenzívnu aktivitu, ako aj na afinitu a selektivitu k ?1- a ?1-adrenoreceptorom. Zisti­lo sa, že nesubstituované fenylpiperazínové deriváty majú vyššiu aktivitu X.

Pri derivátoch s aryloxypropanolovým reťazcom v polohe 4 sa zistila veľmi dobrá antiarytmická aktivita a afinita k adrenergickému receptoru ?1 aj k ?1-adre­noreceptoru (14). Zachovaním xantónu a obmenou bázickej časti sa pripravili deriváty, ktoré sa testovali na antiarytmickú, antikonvulzívnu a hypotenzívnu aktivitu. Najvýraznejšia antiarytmická aktivita bola pri zlúčeninách XI a XII. Ak bol na dusíku alyl, zlúčenina XIII mala afinitu aj k ?1-adrenoreceptoru. Práve alylamino-skupina sa javí ako nový potenciálny fragment pre antihypertenzívnu aktivitu. Zavedením hydroxylovej skupiny do pôvodnej terc-butylovej sa zistilo výrazné zvýšenie antiarytmickej aktivity vyvolanej adrenalínom (15) (vzorce IX – XIII).

Empirický vývoj sa v skupine aryloxyamino­pro­panolov uberal najmä smerom k preferovanej kardioselektivite, ktorá je žiaduca z hľadiska eliminácie vedľajších negatívnych účinkov pri neselektívnych ?-blokátoroch a širšom terapeutickom uplatnení. Zo skríningu stanovovanom na membráne erytrocytov morky a ?2AR na pľúcnom homogenáte potkana pri zlúčeninách odvodených od kardioselektívneho praktololu (XIV) vyplynulo, že objemný substituent v para-polohe fenylového kruhu (XV) vedie k zníženiu afinity ?1- a k zvýšeniu afinity k ?2-adrenoreceptoru. Vo všeobecnosti mali zlúčeniny s terc-butylovou sku­pinou vyššiu afinitu k ?-adrenoreceptoru ako izopro­pylové deriváty, piperazínové deriváty nepreukázali afinitu k ?-adrenoreceptoru (16). Štruktúrne podobná zlúčenina XVI (DPJ 890) má vyššiu selektivitu k myo­kardiálnym ?AR ako zlúčenina XVII (DPJ 955) (17).

Oxalát PP-34 (XVIII) je kardioselektívny ?AR antagonista majúci potenciál antiarytmický a kardio­protektívny proti ischemicko-reperfúznemu poškode­niu u potkanov a signifikantne redukoval arytmie, veľkosť infarktového ložiska a nekrózy (18). Jindal a spol. inkorporovali tymolový skelet ako aromatický kruh. Pripravili tak neselektívne ?-blokátory. Príkla­dom je látka DPJ-576 (XIX). Deriváty s terc-butylom na dusíku boli aktívnejšie ako ?-sympatolytiká v porov­naní s izopropylovým derivátom (19) (vzorce XIV – XIX).

Deriváty aryloxyaminopropanolov založené na chalkóne preukazovali antihyperglykemickú aktivitu u potkanov. Zlúčenina XX najviac znižovala glykémiu na sacharózou a streptozocínom navodenom experi­mentálnom modeli diabetu u potkanov. Zlúčeniny s izo­propylamínovým a fenylpiperazínovým fragmentom neboli účinné. Výmenou aryloxyaminopropanolového reťazca z polohy 3 do 4 chalkónu sa nezaznamenala v antihyperglykemickej aktivite žiadna významná zmena (20) (vzorec XX).

Blokátory ?AR odvodené od vanilínu boli testované na ich ?-sympatolytickú a antioxidačnú aktivitu. Anti­oxidačná aktivita môže byť spôsobená ich ?- a ?-ne­nasýteným postranným reťazcom v polohe 1 a orto-substituentom – metoxy-skupinou. Sú to deriváty vanilínu (XXI), kde sa nahradila karbaldehydová sku­pina v polohe 4. Tieto zlúčeniny sú kardioselektívne. Ak sa inkorporovala 2-(2-metoxyfenoxy)etylamínová skupina ako bázická časť, zistia sa prídavná ?-sym­patolytická aktivita, ale stratila sa kardioselektivita (21) (vzorec XXI).

Obmena v spojovacom reťazci

Z hľadiska ?-sympatolytickej aktivity najvhodnejšia forma spojovacieho reťazca má charakter oxyami­no­propanolu. Fenoxy-skupina nie je podmienkou účinku, pretože môže byť nahradená väzbou esterovou, karbamátovou alebo hydroxyimínovou (22). Je iba málo takých ?-blokátorov, kde je aminopropanolový reťazec naviazaný na oxímovú skupinu. Vo vedľajšom reťazci ?-blokátorov bola preskúmaná úloha imino-skupiny, kde sa preukázalo, že táto skupina neruší ?-adrenoreceptorovú aktivitu a v niektorých prípadoch vedie k nežiaducemu ?2-selektívnemu antagonizmu. Syntéza série (R,S)-(E)-oxyiminoéterov 2,3-dihydroxy-1,8-naftyridínu a 2,3-dihydrotio-pyrano[2,3b]pyridínu viedla k poznatku, že aj keď zostáva amínová skupina rovnaká, zmena v základnom skelete vedie k úplnému zrušeniu ?-blokujúcej aktivity. Prítomnosť veľkého substituenta v pozícii 7, napr. 4-chlórfenoxy (XXII) alebo 4-terc-butylfenoxy skupiny spôsobil dramatický pokles v aktivite blokády ?1/?2 receptorov. Tieto štruktúrne charakteristiky mali malý vplyv na ?3-afinitu, ktorá bola iba o málo nižšia. Zo vzťahu štruktúry a účinku vyplýva, že stérická prekážka v tejto pozícii ruší ?-antagonistickú aktivitu (23). Štruktúrne zaujímavou je zlúčenina XXIII, ktorá bola najúčinnejšia zo série študovaných analógov. Farmakologické výsled­ky ukazujú, že antiarytmický efekt týchto zlúčenín je podobný ako ich sympatolytické pôsobenie a sú spôsobené prítomnosťou 5-(subst.)metylén-2-(fenyl­imino)tiazolidín-4-ónovej skupiny s menej objemným elektrónovo-donorovým substituentom na fenylovom kruhu (hydroxylová skupina). Z farmakologického skríningu sa zistili antiarytmické, hypotenzívne a NO-uvoľňujúce účinky (24) (vzorce XXII – XXIII).

Nahradením éterového kyslíka bola pripravená skupina derivátov 1-(4-fluórfenyl)-4-[3-(2-,3- a 4-alko­xyfenylkarbamoyloxy)-2-hydroxypropylpiperazínium] chloridov s alkoxy-skupinou na aromatickom kruhu. Sledovala sa ich potenciálna antiarytmická aktivita vyvolaná ouabaínom u morčiat. Oxyaminopropanol ako ?-blokátorový fragment je zodpovedný za ?-sym­patolytickú aktivitu, objemný N-fenylpiperazínový fragment má afinitu k ?1AR, a tak potenciálny vazodilatačný účinok. Zo študovaných štruktúr najúčinnejšia bola zlúčenina XXIV (25) (vzorec XXIV).

Obmena v bázickej časti molekuly

Zo štúdií vplyvu substituenta na dusíku bočného aminopropanolového reťazca vyplynulo, že afinitu k ?AR a následnú ?-sympatolytickú aktivitu určujú predovšetkým rozvetvené alkyly: izopropyl a terc-butyl. Modifikáciou bázickej časti sa dosahuje vo farmakologickom účinku kardioselektivita alebo prídavné ?-blokujúce vlastnosti charakteristické pre ?-blokátory tretej generácie, ak sa na dusíku nachádza objemný substituent (26). V skutočnosti sú jednou z principiálnych požiadaviek väzby ligandu na ?1AR piperazínové kruhy spojené s protonizujúcim dusíkom vo vhodnej vzdialenosti.

Zlúčeniny s 1-(2-metoxyfenyl)piperazínovým kru­hom preukazujú najvyššiu ?1AR afinitu. Spojenie ?-afinitného reťazca s oxypropanolovým ?-bloká­toro­vým farmakofórom pri 1,4-benzotiazínových derivá­toch poskytujú zaujímavé zlúčeniny s vysokou afinitou pre ? aj ?AR, ktoré môžu tvoriť nový model pre antihypertenzíva (XXV) (27).

Náhrada etylového spojovacieho reťazca oxy­propanolovým v analógu labetalolu neočakávane znížila ?-blokujúcu aktivitu. Náhradou 1-metyl-3-fenylpropylamínu za (2-metoxy­fenyl)piperazín XXVI viedlo k zvýšeniu ?1-blokujúcej aktivity (28) (vzorce XXV – XXVI). Bisi a spol. vzali za základ zatebradín, ktorý bol zavedený v 80. rokoch 20. storočia ako „špecificky bradykardizujúce liečivo“ selektívne blo­kujúce If -prúd. Podmienkou tohto účin­ku je benzazepinónový kruh, trojuhlíkový reťazec a bázický dusík. Modifikovateľná je arylalkylová skupina, ak sa namiesto metylu (XXVII) inkorporuje sa nitro-skupina alebo metylkarbonylová skupina, zníži sa ?1AR afinita, rovnako ak sa dusík zamení za sekundárny (3) (vzorec XXVII).

Záver

Trend v projekcii a syntéze derivátov typu aryl­oxyaminopropanolu prináša nové deriváty s rozšíreným spektrom biologického účinku. Okrem toho sa do jednej molekuly inkorporujú viaceré farmakologicky účinné fragmenty a pripravujú sa tak zlúčeniny, ktoré sa zaraďujú medzi tzv. hybridné molekuly s duálnym účinkom.

Literatúra

1.    Quirke, V.: Putting Theory into Practice: James Black, Receptor Theory and the Development of the Beta-blockers at ICI, 1958-1978. Med. Hist., 50, 2006, s. 69 – 92.
2.    Čižmáriková, R., Račanská, E.: Blokátory ?-adrenergických receptorov II. Aryloxyaminopropanoly. Farm. Obzor, 67, 1998, s. 113 – 117.
3.    Bisi, A., Rampa, A., Budriesi, R., Gobbi, S., Belluti, F., Ioan, P., Valoti, E., Chiarini, A., Valenti, P.: Cardiovascular Hybrid Drugs: New Benzazepinone Derivatives as Bradycardic Agents Endowed with Selective ?1-Non-competitive Antagonism. Bioorg. Med. Chem., 11, 2003, s. 1353 –1361.
4.    Takeuchi, K., Kohn, T.J., Honigschmidt, N.A., Rocco, V., Spinazze, P.G., Atkinson, S.T., Hertel, L.W., Nelson, D.L., Wainscott, D.B., Ahmad, L.J., Shaw, J., Threlkeld, P.G., Wong, D.T.: Advances Toward New Antidepressants Beyond SSRIs:1-Aryloxy-3-piperidinylpropan-2-ols with Dual 5-HT1A Receptor Antagonism/SSRI Activities.Part 3. Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 2003, s. 1903 – 1905.
5.    Kossakowski, J., Struga, M., Koziol, A.E.: Synthesis of new 1-(amino)-3-[(1,5-diphenyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)oxy]propan-2-ol and 1-[(1,5-diphenyl-1H-1,2,4,-triazol-3-yl)oxy]-3-(4-arylpiperazin-1-yl)propan-2-ol derivatives with an expected ?-adrenolytic activity. Acta Poloniae Pharm. Drug Res., 63, 2006, č. 4, s. 255 – 259.
6.    Struga, M., Kossakowski, J.: Synthesis of amino­alkanol derivatives of 4-hydroxy-1,7,8,9,10-pentamethyl-4-aza-tricyclo[5.2.1.02,6]dec-8-ene-3,5-dione as potential beta-adrenolytics. Acta Poloniae Pharm. Drug Res., 64, 2007, č. 6, s. 523 – 526.
7.    Kossakowski, J., Wojciechowska, A.: Synthesis of oxiran-2-ylmethyl and oxiran-2-ylmethoxy derivatives of some 4-azatricyclo[5.2.1.02,6]dec-8-ene-3,5-diones as potential beta-adrenolytics. Acta Poloniae Pharm. Drug Res., 63, 2006, č. 6, s. 485 – 490.
8.    Mosti, L., Menozzi, G., Fossa, P., Filippelli, W., Gessi, S., Rinaldi, B., Falcone, G.: Synthesis and preliminary biological evaluation of novel N-substituted 1-amino-3-[1-methyl(phenyl)-1H-indazol-4-yloxy]-pro­pan-2-ols interesting as potential antiarrhytmic, local anaesthetic and analgesic agents. Arzneim. Forsch. Drug Res., 50, 2000, č. 11, s. 963 – 972.
9.    Morini, G., Pozzoli, C., Menozzi, A., Comini, M., Poli, E.: Synthesis of 1,2-benzisothiazolyloxypropanolamine derivatives and investigation of their activity as ?-adrenoceptors. Il Farmaco, 60, 2005, s. 810 – 817.
10.    Jindal. D.P., Singh, B., Coumar, M.S., Bruni, G., Massarelli, P.: Synthesis of 4-(1-oxo-isoindoline) and 4-(5,6-dimethoxy-1-oxo-isoindoline)-substituted phenoxypropanolamines and their ?1-, ?2-adrenergic receptor binding studies. Bioorg. Chem., 33, 2005, s. 310 – 324.
11.    Iakovou, K., Kazanis, M., Vavayannis, A., Bruno, G., Romeo, M.R., Massarelli, P., Teramoto, S., Fujiki, H., Mori, T.: Synthesis of oxypropanolamine derivatives of 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, ?-adrenergic affinity, inotropic, chronotro­pic and coronary vasodilating activities. Eur. J. Med. Chem., 34, 1999, s. 903 – 907.
12.    Chen, I.J., Liou, S.J., Liou, H.S., Liu, Ch.N.: Xanthonolol: A Calcium channel and Beta-adrenoceptor blocker with vasodilating properties. Gen. Pharmacol., 24, 1993, č. 3, s. 1425 – 1433.
13.    Wang, L.W., Kang, J.J., Chen, I.J., Teng, Ch.M., Liu, C.N.: Antihypertensive and Vasorelaxing Activities of Synthetic Xanthone Derivatives. Bioorg. Med. Chem., 10, 2002, s. 567 – 572.
14.    Marona, H., Szkaradek, N., Kubacka, M., Bednarski, M., Filipek, B., Cegla, M., Szneler, E.: Synthesis and Evaluation of Some Xanthone Derivatives for Anti-Arrhytmic, Hypotensive Properties and Their Affinity for Adrenergic Receptors. Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 341, 2008, s. 90 – 98.
15.    Marona, H., Szkaradek, N., Rapacz, A., Filipek, B., Dybala, M., Siwek, A., Cegla, M., Szneler, E.: Preliminary evaluation of pharmacological properties of some xanthone derivatives. Bioorg. Med. Chem., 17, 2009, s. 1345 – 1352.
16.    Jindal, D.P., Coumar, M.S., Bruni, G., Massarelli, P.: Synthesis and ?1-, ?2-Adrenergic Receptor Binding Studies of 4-Acylaminosubstituted Phenoxypropanol­ami­ne and 5-Acylaminosubstituted Naphthyloxypropanol­amine Derivatives. Arzneim. Forsch. Drug Res., 52, 2002, č. 9, s. 654 – 663.
17.    Nandakumar, K., Bansal, S.K., Singh, R., Bodhankar, S.L., Jindal, D.P., Coumar, M.S., Balaraman, R., Bhardwaj, S.H.: Selective
?1-adrenoreceptor blocking activity of newly synthesized acyl amino-substituted aryloxypropanolamine deriva­tives, DPJ 955 and DPJ 890 in rats. J. Pharm. Pharmacol., 57, 2005, s. 515 – 520.
18.    Bhatt, L.K., Nandakumar, K., Bodhankar, S.L., Bansal, J., Piplani, P.: ?-blocking activity of PP-34, a newly synthetized aryloxypropanol amine derivative, and its cardioprotective effect against ischaemia/reperfusion injury in laboratory animals. J. Pharm. Pharmacol., 59, 2007, s. 429 – 436.
19.    Jindal, D.P., Coumar, M.S., Nandakumar, K., Bodhankar, S.L., Purohit, P.G., Mahadik, K.R., Bruni, G., Collavoli, E., Massarelli, P.: Synthesis, ?-adrenergic blocking activity and ?-receptor binding affinities of 1-substituted-3-(2-isopropyl-5-methyl­phen­oxy)propan-2-ol oxalates. Il Farmaco, 58, 2003, s. 557 –562.
20.    Shukla, P., Singh, A.B., Srivastava, A.K., Pratap, R.: Chalcone based aryloxypropanolamine as potential antihyperglycemic agents. Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, 2007, s. 799 – 802.
21.    Huang, Y.Ch., Wu, B.N., Yeh, J.L., Chen, S.J., Liang, J.Ch., Lo, Y.Ch., Chen, I.J.: A New Aspect of View in Synthesizing New Type ?-adrenoceptor Blockers with Ancillary Antioxidant Activities. Bioorg. Med. Chem., 9, 2001, s. 1739 – 1746.
22.    Čižmáriková, R., Račanská, E.: Blokátory ?-adre­nergických receptorov IV. Ďalšie štrukturálne modifikácie aryloxyaminopropanolov. Farm. Obzor, 48, 1999, s. 59 – 63.
23.    Saccomani, G., Badawaek, M., Adinolfi, B., Calderone, V., Cavallini, T., Ferrarini, P.L., Greco, R., Mauera, C., Testai, L.: Synthesis and
?-Blocking Activity of (R,S)-(E)-Oximeethers of 2,3-Dihydro-1,8-naphthyridine and 2,3-Dihydro­thiopy­rano[2,3-b]py­ridine: Identification of ?3-Anta­gonists. Bioorg. Med. Chem., 11, 2003, s. 4921 – 4931.
24.    Bahandari, S.V., Kailash, G.B., Patil, A.A., Chitre, T.S., Sarkate, A.P., Gore, S.T., Dangre, S.C., Khachane, Ch.V.: Design, Synthesis and Pharmacological Screening of Novel Antihypertensive Agents Using Hybrid Approach. Bioorg. Med. Chem., 17, 2008, s. 390 –400.
25.    Malík, I., Sedlárová, E., Csöllei, J., Račanská, E., Čižmárik, J., Kurfürst, P.: Synthesis, physico-chemical properties and biological activity of 1-(4-fluorophenyl)-4-[3-(2-,3- and 4-alkyloxyphenylcarbamoyloxy)-2-hydroxypropyl]-piperazinium chlorides. Sci. Pharm., 72, 2004, s. 283 – 291.
26.    Griffith, R.K.: Adrenergics and Adrenergic Blocking Agents. In: Abraham, D.J.: Burger´s Medicinal Chemistry and Drug Discovery. Vol. 6. Nervous system agents. 6th ed. New York: John Wiley & sons, INC, 2003. ISBN 978-0-471-27090-4, s. 1 – 39.
27.    Cecchetti, V., Schiaffella, F., Tabarini, O., Fravolini, A.: (1,4-Benzothiazinyloxy)alkylpiperazine Derivatives as Potential Antihypertensive Agents. Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2000, s. 465 – 468.
28.    Brizzi, A., Brizzi, V., Valoti, M.: Synthesis and in vitro pharmacological activity of oxypropanol analogs of labetalol. Il Farmaco, 60, 2005, s. 105 – 111.

K. BRUCHATÁ, R. ČIŽMÁRIKOVÁ
Katedra chemickej teórie liečiv, Farmaceutická fakulta UK, Bratislava

Summary

K. Bruchatá, R. Čižmáriková

NEW DERIVATIVES  OF ARYLOXYAMINOPROPANOL  – STRUCTURE BIOLOGICAL ACTIVITY RELATIONSHIP

This work gives a survey of the new derivatives of aryloxyaminopropanol type and the relationship between their chemical structure and biological activity. The large variety of different aromatic rings and substituents on nitrogen leads to the synthesis of compounds with combined pharmacological properties. This compounds possess affinity to the both types of adrenergic receptor, ? and ?. The basic oxypropan-2-ol chain is essential for all compounds occurring in cardioselective ?-sympatholytics with antiarrhythmic and antihypertensive properties, ?3-agonists with lipolytic properties and also in 5-HT1A-antagonist affecting central nervous system.
Key words: aryloxyaminopropanols – chemical structure – biological activity.