• M. Snopková, H. Černecká, P. Křenek, J. Kyselovič, S. Jankyová, Z. Bajuszová, P. Mučaji, M. Nagy, J. Klimas
  • Štúdium účinku prírodných látok na experimentálnu endotelovú dysfunkciu
  • Farm Obz, 79, 2010, 8, s. 209-213

Antracyklíny sú látky používané v terapii viacerých druhov rakoviny. Ich použitie je limitované vážnymi nežiaducimi účinkami na myokard aj na cievny endotel. Látky rastlinnej povahy môžu chrániť bunky pred nepriaznivými účinkami oxidatívneho stresu. Cieľom práce bolo hodnotiť účinky rastlinných výluhov s antioxidačnými účinkami na experimentálnu endotelovú dysfunkciu po jednorazovom podaní daunorubicínu. Potkanom Wistar boli po dobu 2 týždňov podávané per os zápary z Agrimonia eupatoria (AGR), Cynara cardunculus (CYN), resp. roztok Pycnogenol®-u (PYC). Dávka daunorubicínu (5 mg/kg i.v.) bola podaná v tribrómetanolovej anestéze do v. jugularis jednu hodinu pred utratením. Kontrolná skupina dostala vehikulum. Hodnotili sa kontrakčné odpovede izolovanej aorty na chlorid draselný a noradrenalín, a relaxačná odpoveď na acetylcholín. Dvojtýždňová premedikácia látkami prírodného charakteru zabránila zníženiu kontrakčných odpovedí, ktoré bolo vyvolané daunorubicínom. AGR, na rozdiel od PYC a CYN, zabránil aj zníženiu relaxačnej odpovede na acetylcholín indukovanému daunorubicínom.

Kľúčové slová: antracyklíny – flavonoidy – antioxidanty – endotelová dysfunkcia.


Úvod

Antracyklínové antibiotiká sú používané v terapii viacerých druhov rakoviny. Napriek ich častej pre­skripcii je ich opakované použitie limitované vážnymi nežiadúcimi účinkami na kardiovaskulárny systém. Okrem negatívneho účinku antracyklínov na myokard majú vplyv aj na cievny endotel. Ich pôsobením dochádza k poškodeniu jeho funkcie. Poškodzujú endotelovú DNA a takisto indukujú apoptózu v bun­kách hladkej svaloviny. U artérií bola pozorovaná porušená schopnosť relaxácie závislej od endotelu (1). Apoptóza indukovaná antracyklínmi sa dáva do spojitosti s tvorbou reaktívnych foriem kyslíka (2), čo poškodzuje cievnu relaxáciu (3).

Za posledné roky vzrástol počet výskumov venujú­cich sa problematike polyfenolových látok. Hlavným dôvodom záujmu je spoznanie antioxidačných vlastností polyfenolov a ich dôležitej úlohy v prevencii rôznych ochorení spojených s oxidačným stresom, ako rakovina, kardiovaskulárne a neurodegeneratívne ochorenia. Literatúra uvádza, že flavonoidy ako antioxidačné látky môžu zabrániť poškodeniu cievnej endotelovej funkcie v rôznych experimentálnych modeloch (4,5). Tieto látky chránia bunky pred nepriaznivými účinkami oxidácie vychytávaním voľných kyslíkových radikálov (6). Účinok flavonoidov je pravdepodobne sprostredkovaný elimináciou superoxidového aniónu, čím sa zabráni degradácii NO (7). Možným mechanizmom účinku môže byť aj tvorba komplexných zlúčenín s iónmi kovov, a tým schopnosť blokovať iniciáciu lipidovej peroxidácie. Katechíny v závislosti od dávky znižujú až eliminujú produkciu hydroxylového radikálu (8). Keďže látky prírodného charakteru môžu pôsobiť ako lapače voľných radiká­lov, stimulovať tvorbu NO endotelovými bunkami v cievach (9), zvyšovať aktivitu a expresiu NO syntáz (5), čo všetko môže mať protektívne účinky na poškodený endotel, sledovali sme možné účinky preventívneho podávania záparu repíka lekárskeho (Agrimonia eupatoria), artičoky zeleninovej (Cynara cardunculus), resp. roztoku Pycnogenol®-u v experimentálnom modeli endotelovej dysfunkcie indukovanej dauno­rubicínom.

Metódy

Potkany Wistar (12 týždňové) boli chované za štan­dardných podmienok a dostávali potravu „ad libitum“. Počas dvoch týždňov boli zvieratá preme­dikované perorálne záparom z repíka lekárskeho (AGR), artič­oky kardovej (CYN), resp. roztokom Pycnogenol®-u (PYC; 50 mg/kg).

Rastlinný materiál (listy artičoky kardovej resp. vňať repíka lekárskeho) bol získaný od spoločnosti Fytofarma a.s. Malacky (Slovenská republika). Zápar z rastlinného materiálu sa pripravil v hmotnostnom pomere droga : rozpúšťadlo 1 : 10 nasledovným spôsobom: droga sa predvlhčila trojnásobným množstvom vody a nechala stáť 15 min. Potom sa zaliala zvyškom vody zohriatej k bodu varu, vložila sa do vriaceho vodného kúpeľa na 5 min a občas sa premiešala. Po vybratí z vodného kúpeľa sa nechala stáť pri laboratórnej teplote 45 min za občasného premiešania, prefiltrovala sa a po pre­mytí sa doplnila vodou na predpísané množstvo. Zápary sa pripravovali denne čerstvé.

Daunorubicín (D) v dávke 5mg/kg, i.v. do krčnej vény sa podal 1 h pred usmrtením zvieraťa v tri­brómetanolovej anestéze (15 ml/kg, i.p.). Potkany sme utratili v prostredí oxidu uhličitého (CO2). Protokol experimentov bol schválený Štátnou veterinárnou a potravinovou správou Slovenskej republiky.

Hodnotila sa kontrakčná odpoveď izolovanej aorty na chlorid draselný a noradrenalín, ako aj relaxácia predkontrahovaných prstencov aorty na acetylcholín. Izolované prstence sa umiestnili do Magnusovej nádo­by s modifikovaným Krebs-Henseleitovým roztokom nasledujúceho zloženia (v mmol/l): NaCl 122, KCl 5,9, NaHCO3 15, glukóza 11, CaCl2 1,25, MgCl2 1,2, pri predpätí 20 mN, pri teplote 37 °C. Indometacín (10-5 mol/l) bol pridaný do roztoku na elimináciu vplyvu prostaglandínov. Stabilizácia preparátov trvala 45 minút. Chlorid draselný a noradrenalín sa aplikovali v koncentrácii c[KCl] = 100mmol/l vo forme izotonické­ho roztoku a c[NA] = 10-6mol/l. Acetylcholín sa pri­dával kumulatívne v koncentráciách c[ACh] = 10-9 - 3x10-5mol/l k cievam prekontrahovaným noradre­na­línom. Reaktivita ciev sa snímala izometrickou sondou spojenou s potenciometrickým dvojkanálovým zapisovačom TZ4620 (Tesla, ČR).

Výsledky sú uvádzané ako priemer ± stredná chyba priemeru (SEM) s uvedeným počtom zvierat (n). ANOVA test s následným Student-Newman-Keuls post hoc testom sa použili na hodnotenie rozdielov medzi jednotlivými skupinami. Na všetky štatistické analýzy sa použil software GraphPad Prism 4 pre Windows (GraphPad Software, Inc., verzia 4.00). Pri hodnote p < 0,05 sa rozdiely považovali za štatisticky signifi­kantné.

Výsledky

Daunorubicín spôsobil zníženie kontrakčnej odpo­vede izolovanej aorty na KCl v porovnaní s kontrolnou skupinou. Preventívne podávanie PYC ako aj záparov repíka a artičoky zabránilo tejto zmene. Daunorubicín vyvolal aj zníženie odpovedí preparátov aorty na noradrenalín. Podávanie testovaných látok malo za následok zvýšenie kontrakčnej odpovede smerom ku kontrolným hodnotám (obrázok 1).

Intravenózne podanie daunorubicínu spôsobilo signifikantné zníženie relaxačnej odpovede izolovanej aorty na acetylcholín v porovnaní s kontrolnou skupinou. Spomedzi testovaných látok jedine zápar repíka zabránil zníženiu relaxácie závislej od endotelu vyvolanému daunorubicínom. V prípade PYC a CYN sme nezaznamenali podobný protektívny účinok na endotel (obrázok 2).

Diskusia

Hlavným nálezom tejto práce je, že nami použité výluhy rastlín a PYC rovnocenne bránia poklesu kontrakčnej funkcie izolovanej aorty, ale odlišujú sa v schopnosti redukovať endotelovú dysfunkciu navo­denú in vivo podaním daunorubicínu.

 

Klinické aj experimentálne práce sa sústreďujú pre­dovšetkým na kardiotoxické vlastnosti antracyklínov. Tie spôsobujú zníženie kontraktility srdca nasledované apoptickými zmenami pri koncentrácii 1 ?mol/l a nekrotickými zmenami pri koncentrácii 10 ?mol/l (1). Okrem vyvolania kardiotoxicity však antracyklíny majú toxické účinky aj na vaskulatúru. Pozorovania v kultúrach endotelových buniek ukázali, že dauno­rubicín inhibuje endotelovú NO-syntázu (eNOS), čím vážne zasahuje do vaskulárnej funkcie (10). Na preja­voch toxicity antracyklínov sa zároveň môžu podieľať aj ich metabolity (11). Apoptóza indukovaná antracyklínmi sa dáva do spojitosti s intracelulárnou tvorbou peroxidu vodíka. Bolo dokázané, že daunorubicín poškodzuje endotelovú DNA a takisto indukuje apoptózu v bunkách hladkej svaloviny. Funkčne sa tieto zmeny najčastejšie prejavujú ako porušená schopnosť cievnej relaxácie závislej od endotelu (1). Podobne aj v našom experimente jedno­razovo aplikovaná dávka daunorubicínu spôsobila poškodenie relaxácie závislej od endotelu. Zaujímavým nálezom bolo, že daunorubicín viedol k poklesu kontraktility izolovanej aorty. V súvislosti so zmenou vlastností by sa dalo špekulovať o tom, že pôsobením daunorubicínu dochádza k tvorbe voľných radikálov a následne k porušeniu rovnováhy Ca2+ v hladkej svalovine. Rovnako aj pokles expresie adrenergných alfa-receptorov by mohol byť zodpovedný za zazna­menaný pokles noradrenalínom indukovanej kon­trakcie.

Flavonoidy sú jednou skupinou polyfenolov široko rozšírenou v rastlinnej ríši, ktoré sa pre svoju biologic­kú aktivitu využívajú pri liečbe závažných ochorení. Významná vlastnosť polyfenolických látok je ich antioxidačná aktivita. Za jeden z mechanizmov antioxidačného pôsobenia flavonoidov považujeme ich schopnosť tvoriť komplexy s iónmi kovov, ako aj inhibíciu lipidovej peroxidácie. Napríklad, cyto­protektívny účinok kvercetínu pravdepodobne súvisí so schopnosťou viazať ióny železa a vytvárať komplexy (12). Možným mechanizmom účinku môže byť aj tvorba komplexných zlúčenín s iónmi kovov a tým schopnosť blokovať iniciáciu lipidovej peroxidácie. In vitro experimenty dokazujú, že flavonoidy sú schopné inhibovať oxidáciu VLDL a LDL, a tým zabrániť mož­nému poškodeniu ciev (13). Kombinácia kvercetínu s katechínom dokázala u potkanov zvýšiť rezistenciu VLDL a LDL voči oxidácii indukovanej meďou (14). Dôležitou obsahovou látkou repíka lekárskeho je aj flavonoid kvercitrín. Táto glykozidová forma kverce­tínu má inhibičný účinok na peroxidáciu lipidov a apoptózu buniek (15). Babu a Liu preukázali, že katechíny regulujú tonus ciev aktiváciou NO (16). Jednou z obsahových látok repíka je aj niacín, ktorý inhibuje vaskulárny oxidačný stres (17). Tento účinok by sa mohol podieľať na ochrane endotelu pred následkami vplyvu antracyklínov. Silymarín, obsahová látka plodov a semien Cynara cardunculus L. aj Silybum marianum (L.) Gaertn. (Asteraceae), dokáže zlepšiť zní­ženú aktivitu superoxiddismutázy (SOD) aj glutation­peroxidázy pri ischemicko- reperfúznom poškodení, a tiež znížiť hladinu malóndialdehydu a reaktívnych foriem dusíka (18).

Zistilo sa, že zápar z artičoky zvyšuje aktivitu NOS, expresiu mRNA pre eNOS, expresiu eNOS na proteínovej úrovni a zvyšuje produkciu NO v kultúre ľudských cievnych endotelových buniek (5). Pred­pokladá sa, že aktívnymi zložkami zodpovednými za tieto vlastnosti sú polyfenoly (cynarín, kyselina chlorogénová, deriváty kyseliny kávovej, cynarozid, luteolín). Ako dokázali Bindioli a kol. už v roku 1977, obsahová látka artičoky – silymarín má antixodačný účinok, ktorý sa prejavil ochranou mitochondrií a mikrozómov pečene potkana pred lipidovou peroxidáciou (19). Napriek týmto popísaným účinkom sme v našich pokusoch nepozorovali zlepšenie relaxá­cie závislej od endotelu po podávaní záparu z arti­čoky.

Pycnogenol® je štandardizovaný extrakt z kôry Francúzskej morskej borovice (Pinus pinaster, Pinaceae), ktorý obsahuje polyfenoly, a to prokyanidíny, fenolové a škoricové kyseliny a ich glykozidy. Jeho in vitro antioxidačná aktivita spočíva vo vychytávaní voľných radikálov (20). PYC stimuluje tvorbu NO endotelovými bunkami v cievach (9). Taktiež bolo zistené anta­go­nistické pôsobenie PYC na vazokonstrikciu vyvolanú fenylefrínom a noradrenalínom zvýšením aktivity

NO-syntázy (21). V našom experimente sme však našli iba nesignifikantný trend zlepšenia relaxačnej odpo­vede, ktorá bola poškodená daunorubicínom.

Repík lekársky (Agrimonia eupatoria L., Rosaceae) obsahuje vysoké koncentrácie flaván-3-olov, flavonolov, flavónov a fenolových kyselín. Extrakt repíka, ako aj jeho jednotlivé obsahové látky majú antioxidačnú aktivitu. Táto spočíva vo vychytávaní superoxidového aniónu peroxy- a hydroxyradikálov, čo môže byť zodpovedné za ich protizápalový účinok (22). V našich pokusoch zápar z repíka lekárskeho zlepšoval funkciu endotelu poškodenú daunorubicínom, čo sa dá vysvet­liť jeho antioxidačnou aktivitou. Okrem toho obsahové látky repíka lekárskeho ovplyvňujú tvorbu pečeňových enzýmov, podporujú tvorbu a vylučovanie žlče. Keďže 40% daunorubicínu sa vylučuje žlčou, môže táto schopnosť repíka lekárskeho zvýšiť vylučovanie daunorubicínu, a tým znížiť jeho systémový toxický vplyv na endotel.

V súčasnosti je široko akceptovaný koncept, že anti­oxidačne účinné látky ovplyvňujú cievnu dysfunkciu indukovanú oxidačným stresom (23). Viaceré experi­mentálne práce zároveň priniesli dôkazy o pozitívnych účinkoch antioxidačne a protizápalovo pôsobiacich látok v rôznych patologických modeloch (24 – 27). Naše výsledky ukázali možný benefit fytofarmák aj vo farmakologickom modeli s použitím antracyklínu, čo je etablovaný experimentálny model kardiovaskulárnej toxicity (28). Záverom môžeme konštatovať, že všetky nami testované výluhy rastlín preukázali pozitívny vplyv na porušenú kontrakčnú odpoveď, ale iba zápar repíka lekárskeho dokázal cievu ochrániť aj pred endotelovou dysfunkciou.

Poďakovanie: Práca bola realizovaná za podpory grantov č. 1/0145/10, 1/0377/09, 1/0707/09 a 1/0357/09 VEGA MŠ SR.

Literatúra

1.    Murata, T., Yamawakia, H., Yoshimotoa, R., Horia, M., Satob, K., Ozaki, H., Karaki, H.: Chronic effect of doxorubicin on vascular endothelium assessed by organ culture study. Life Sci, 69, 2001, č. 22, s. 2685 – 2695.
2.    KALIVENDI, S.V., KOTAMRAJU, S., ZHAO, H., JOSEPH, J., KALYANARAMAN, B.: Doxorubicin-induced apopto­sis is associated with increased transcription of endo­thelial nitric-oxide synthase. Effect of antiapoptotic antioxidants and calcium. J Biol Chem, 276, 2001, č. 50, s. 47266 – 47276.
3.    RAJAGOPALAN, S., KURZ, S., MUNZEL, T., TARPEY, M., FREEMAN, B.A., GRIENDLING, K.K., HARRISON, D.G.: Angiotensin II–mediated Hypertension in the Rat Increases Vascular Superoxide Production via Membrane NADH/NADPH Oxidase Activation. Contribution to Alterations of Vasomotor Tone. J Clin Invest, 97, 1996, č. 8, s. 1916 – 1923.
4.    Kwak, Ch.J., Kubo, E., Fujii, K., Nishimura, Y., Kobuchi, S., Ohkita, M., Yoshimura, M., Kiso, Y., Matsumura, Y.: Antihypertensive effect of French maritime pine bark extrakt (Flavangenol): possible involvement of endothelial nitric oxide- dependent vasorelaxation. J. Hypertens, 27, 2009, č. 1, s. 92 – 101.
5.    Li, H., Xia, N., Brausch, I., Yao, Y., Förstermann, U.: Flavonoids from Artichoke (Cynara scolymus L.) Up-Regulate Endothelial-Type Nitric-Oxide Synthase Gene Expression in Human Endothelial Cells. J Pharmacol Exp Therap, 310, 2004, č. 3, s. 926 – 932.
6.    Duthie, M.S., Kimber, I., Dearman, R.J., Norval, M.: Differential effects of UVA1 and UVB radiation on Langerhans cell migration in mice. J Photochem Photobiol B, 57, 2000, č. 2-3, s. 123 – 131.
7.    Girard, P., Sercombe, R., Sercombe, C., Le Lem, G., Seylaz, J., Potier, P.: A new synthetic flavonoid protects endothelium-derived relaxing factor-induced relaxation in rabbit arteries in vitro: evidence for superoxide scavenging. Biochem Pharmacol, 49, 1995, č. 10, s. 1533 – 1539.
8.    Kashima, M.: Effects of catechins on superoxide and hydroxyl radical. Chem Pharm Bull, 47, 1999, č. 2, s. 279 – 283.
9.    Fitzpatrick, D.F., Bing, B., Rohdewald, P.J.: Endothelium-dependent vascular effects of Pycnogenol. Cardiovasc Pharmacol, 32, 1998, č. 4, s. 509 – 515.
10.    den Hartog, G.J., Bootsa, A.W., Haenena, G.R., van der Vijghb, W.J., Bast, A.: Lack of inhibition of endothelial nitric oxide synthase in the isolated rat aorta by doxorubicin. Toxicol In Vitro, 17, 2003, č. 2, s. 165 – 167.
11.    Boucek Jr, R.J., Olson, R.D., Brenner, D.E., Ogunbunmi, E.M., Inui, M., Fleischer, S.: The major metabolite of doxorubicin is a potent inhibitor of membrane associated ion pumps. J Biol Chem, 262, 1987, č. 33, s. 15851 – 15856.
12.    Sugihara, N., Ohnishi, M., Imamura, M., Foruna, K.: Differences in antioxidative efficiency of catechins in various metal-induced lipid peroxidations in cultures hepatocytes. J Health Sci, 47, 2001, č. 2, s. 99 – 106.
13.    da Silva, E.L, Abdalla, D.S., Terao, J.: Inhibitory effect of flavonoids on low-density lipoproteid peroxidation catalyzed by mammalian 15-lipoxygenase. IUBMB Life, 49, 2000, č. 4, s. 289 – 295.
14.    Frémont, L., Gozzélino, M.T., Franchi M.P., Linhard, A.: Dietary flavonoids reduce lipid peroxidation in rats fed polyunsaturated or monounsaturated fat diets. J Nutr, 128, 1998, č. 9, s. 1495 – 1502.
15.    Wagner, C., Fachinetto, R., Dalla Corte, C.L., Brito, V.B., Severo, D., de Oliveira Costa Dias, G., Morel, A.F., Nogueira, C.W., Rocha, J.B.: Quercitrin, a glycoside form of quercetin, prevents lipid peroxidation in vitro. Brain Res, 1107, 2006, č. 1, s. 192 – 198.
16.    BABU, P.V.A., LIU, D.: Green tea catechins and cardiovascular health: an update. Curr Med Chem, 15, 2008, č. 18, s. 1840 – 1850.
17.    Ganji, S.H., Qin, S., Zhang, L., Kamanna, V.S., Kashyap, M.L.: Niacin inhibits vascular oxidative stress, redox-sensitive genes, and monocyte adhesion to human aortic endothelial cells. Atherosclerosis, 202, 2009, č. 1, s. 68 – 75.
18.    TURGUT, F., BAYRAK, O., CATAL, F., BAYRAK, R., ATMACA, A.F., KOC, A., AKBAS, A., AKCAY, A., UNAL, D.: Antioxidant and protective effects of silymarin on ischemia and reperfusion injury in the kidney tissues of rats. Int Urol Nephrol, 40, 2008, č. 2, s. 453 – 460.
19.    Bindioli, A., Cavallini, L., Silipandri, N.: Inhibitory action of silymarin on lipid peroxidation formation on rat liver mitochondria and microsomes. Biochem Pharmacol, 26, 1977, č. 24, s. 2405 – 2409.
20.    NELSON, A.B., LAU, B.H., IDE, N., RONG, Y.: Pycno­genol inhibits macrophage oxidative burst, lipoprotein oxidation and hydroxyl radical-induced DNA damage. Drug Dev Ind Pharm, 24, 1998, č. 2, s. 139 – 144.
21.    ROHDEWALD, P.: A review of the French maritime pine bark extract (Pycnogenol), an herbal medication with a diverse clinical pharmacology. Int J Clin Pharmacol Ther, 40, 2002, č. 4, s. 158 – 168.
22.    CORREIA, H.S., BATISTA, M.T., DINIS, T.C.: The activity of an extract and fraction of Agrimonia eupatoria L. against reactive species. Biofactors, 29, 2007, č. 2-3, s. 91 – 104.
23.    Bauer, V., Sotnikova, R., Machova, J., Matyas, S., Pucovsky, V., Stefek, M.: Reactive oxygen species induced smooth muscle responses in the intestine, vessels and airways and the effect of antioxidants. Life Sci, 65, 1999, č. 18-19, s. 1909 – 1917.
24.    Sotnikova, R., Ponist, S., Navarova, J., Mihalova, D., Tomekova, V., Strosova, M., Bauerova, K.: Effects of sesame oil in the model of adjuvant arthritis. Neuro Endocrinol Lett, 30, 2009, Suppl 1, s. 22 – 24.
25.    Kuzelova, M., Adameova, A., Sumbalova, Z., Paulikova, I., Harcarova, A., Svec, P., Kucharska, J.: The effect of simvastatin on coenzyme Q and antioxidant/oxidant balance in diabetic-hypercholesterolaemic rats. Gen Physiol Biophys, 27, 2008, č. 4, s. 291 – 298.
26.    Adameova, A., Ravingerova, T., Svec, P., Faberova, V., Kuzelova, M.: The myocardial infarct size-limiting and antiarrhythmic effects of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase inhibitor VULM 1457 protect the hearts of diabetic-hypercholesterolaemic rats against ischaemia/reperfusion injury both in vitro and in vivo. Eur J Pharmacol, 576, 2007, č. 1-3, s. 114 – 121.
27.    Adameova, A., Kuzelova, M., Faberova, V., Svec, P.: Protective effect of simvastatin and VULM 1457 in ischaemic-reperfused myocardium of the diabetic-hypercholesterolemic rats. Pharmazie, 61, 2006, č. 9,
s. 807 – 808.
28.    Drimal, J., Zurova-Nedelcevova, J., Knezl, V., Sotnikova, R., Navarova, J.: Cardiovascular toxicity of the first line cancer chemotherapeutic agents: doxorubicin, cyclophosphamide, streptozotocin and bevacizumab. Neuro Endocrinol Lett, 27, 2006, č. Suppl 2, s. 176 – 179.

M. Snopkov, H. Černecká, P. Křenek, J. Kyselovič, S. Jankyová, Z. Bajuszová, P. Mučaji, M. Nagy, J. Klimas
Katedra farmakológie a toxikológie, Farmaceutická fakulta UK, Bratislava
Katedra farmakognózie a botaniky, Farmaceutická fakulta UK, Bratislava

Summary

M. Snopková, H. Černecká, P. Křenek, J. Kyselovič, S. Jankyová, Z. Bajuszová, P. Mučaji, M. Nagy, J. Klimas

Study of effects of natural compounds on experimental endothelial dysfunction

Anthracyclines are substances used in the therapy of several kinds of cancer. Their usage is limited by serious side effects affecting myocardium and endothelial cells. Natural substances may protect cells from oxidative stress. The aim of our study was to evaluate the effects of natural compounds with potential antioxidative properties on experimental endothelial dysfunction provoked by daunorubicin administration. Wistar rats were orally treated with Pycnogenol® (PYC) or infusions of Agrimonia eupatoria (AGR) and Cynara cardunculus (CYN) for two weeks. Single dose of daunorubicin (5mg/kg, i.v.) was applied into jugular vein under tribromoethanol anaesthesia. Control group received vehicle. All experiments were performed one hour after daunorubicin application. Contractions of isolated aorta were tested using norepinephrine and potassium chloride, relaxations were induced by acetylcholine. Medications with natural compounds prevented development of daunorubicin induced amelioration of aortic contraction. Application of AGR, in contrast to PYC and CYN, prevented the reduced endothelial relaxation.
Keywords: anthracyclines – flavonoids – antioxidants – endothelial dysfunction


Partneri