Farmaceutický obzor 1-2/2012

Časopis Farmaceutický obzor 1-2/2012 s autodidaktickým testom

Obsah

Úvodník

Juraj Sýkora: Niekoľko slov na úvod 81. ročníka časopisu Farmaceutický obzor 3

Prehľady a?experimentálne práce

Marcela DUBNIČKOVÁ, Želmíra BEZÁKOVÁ: Vývoj analytickej metódy pre hodnotenie čistoty paracetamolu a tramadolu v liekovej forme 4

Plnú verziu celého časopisu, vrátane textu príspevku a odpovedného hárku si možete prezrieť v sekcii pre registrovaných!!!


Súhrn

 

Prehľadný článok uvádza očné prípravky, ich druhy, definície a požiadavky na ich vlastnosti v súlade s ustanoveniami Európskeho liekopisu, 7. vydania a jeho dvoch doplnkov. Zaoberá sa optimalizáciou biodostupnosti liečiv z očných prípravkov využívaním nových systémov a pomocných látok pri ich príprave.

Kľúčové slová: očné prípravky – Európsky liekopis, 7. vydanie – optimalizácia biodostupnosti.

Summary

The paper presents the requirements of The European Pharmacopoeia 7th Edition and its 2 Supplements on eye preparations. Also deals with the optimalization the bioavailability of drugs from eye preparations.

Key words: eye preparations – European Pharmacopoeia 7th Edition – optimalisation of bioavailability.


 

Očné prípravky – ocularia sú podľa Európskeho liekopisu (1) sterilné kvapalné, polotuhé alebo tuhé prípravky určené na aplikáciu na očnú guľu a/alebo spojovku, alebo na zavedenie do spojovkového vaku.

Rozlišuje tieto druhy očných prípravkov:

  • očné kvapky, vodné alebo olejové roztoky, emulzie alebo suspenzie určené na vkvapkávanie do oka,
  • očné vody, vodné roztoky určené na umývanie očí alebo na napúšťanie očných obkladov,
  • prášky na očné kvapky a očné vody, dodávajú sa v suchom stave a rozpúšťajú sa alebo suspendujú vo vhodnej kvapaline pred podaním,
  • polotuhé očné prípravky, sú očné masti, krémy alebo gély určené na podanie na spojovku, alebo očné viečka,
  • očné inzerty, sú tuhé alebo polotuhé prípravky vhodných rozmerov a tvarov určené na podanie do spojovkového vaku (1).

Na výrobu očných prípravkov sa kladú prísne požiadavky, všetky prípravky, ktoré sa aplikujú na oko, musia byť sterilné. Moderné technológie dovoľujú aj individuálnu prípravu očných prípravkov v lekárňach, ktoré musia vyhovovať požiadavkám liekopisu.

Liečivá na terapiu oka sa môžu aplikovať systémovo alebo lokálne. Podstatnou nevýhodou systémovej aplikácie je, že v dôsledku nízkej penetrácie sa nedosahuje terapeuticky relevantná koncentrácia účinnej látky v oku. Preto je viac ako 90 % očných prípravkov určených na lokálnu aplikáciu. Z uvedených očných prípravkov sú najdôležitejšou aplikačnou formou vodné očné kvapky, s veľkým odstupom nasledujú očné masti a gély. Aj po topickom podaní je však absorpcia liečiv na oku nízka. Po aplikácii očných kvapiek, ktorých objem je 25 – 50 µl, sa hlavný podiel roztoku rýchlo z povrchu oka vyplaví cez slzný kanál do nosa aj preto, že kapacita spojovkového vaku je len 30 µl. Účinný objem roztoku sa redukuje na normálny objem sĺz, približne na 7,5 µl. Normálny tok sĺz (1,2 µl/min) súčasne riedi koncentráciu účinnej látky. Mnohé účinné látky alebo vehikulá pôsobia dráždivo, tým zvyšujú tok sĺz a dostupnosť účinnej látky sa znižuje. Zníženie koncentrácie účinnej látky prebieha v dvoch fázach. Prvá fáza, rýchla eliminácia prebytočného objemu, má polovičnú dobu približne 30 sekúnd, druhá fáza, pomalší pokles, má polovičnú dobu približne 5 min (2).

Absorpcia a distribúcia liečiv je najčastejšie regulovaná pasívnou difúziou. Veľký význam má vo vzťahu k biodostupnosti pomer rozpustnosti liečiva vo vode a v tukoch. Hlavnou cestou absorpcie lipofilných účinných látok s malou molekulou je rohovka, veľké, hydrofilné molekuly difundujú cez očné bielko a spojovku (3).

Povrch spojovky je podstatne väčší ako povrch rohovky, preto je tu permeabilita účinných látok v závislosti od ich individuálnych fyzikálno–chemických vlastností (rozpustnosť, molekulová hmotnosť, stupeň ionizácie) často 2- až 30-násobná (3).

  • Obrázok 1. Stavba oka (11).

Očné kvapky (Oculoguttae)

Očné kvapky sú sterilné vodné alebo olejové roztoky, emulzie alebo suspenzie obsahujúce jednu alebo viac liečiv, určené na vkvapkávanie do oka.

Okrem účinnosti, znášanlivosti, sterility a stability sú špeciálnymi požiadavkami na očné prípravky čírosť, izotónia, euhydria a viskozita.

Čírosť

Očné kvapky vo forme roztoku musia byť číre a nesmú obsahovať cudzorodé nerozpustené častice.

Ak sa pripravujú za aseptických podmienok, baktériovou filtráciou sa dosahuje súčasne aj ich čírosť. Roztoky, ktoré sa sterilizujú v autokláve, sa musia vopred zbaviť cudzích častíc filtráciou cez membránový filter s veľkosťou pórov 0,45 µm (4).

Pri očných prípravkoch, ktoré obsahujú dispergované častice, sa kontroluje veľkosť častíc (1).

Izotónia

Bezbolestný rozsah tonicity očných kvapiek zodpovedá koncentrácii NaCl 0,7 – 1,4 %. Hypertonické roztoky sa na oku lepšie znášajú ako hypotonické, pretože hypotonické roztoky zvyšujú vnútroočný tlak a u pacientov s už zvýšeným vnútroočným tlakom môžu spôsobiť ireverzibilné poškodenia.

Dobre sa znášajú roztoky s hodnotou osmolality 250 – 310 mOsmol/kg. Na izotonizáciu sa najčastejšie používa chlorid sodný, dusičnan draselný alebo glukóza (3).

Euhydria

Euhydria je optimálne priblíženie hodnoty pH vodných očných kvapiek, očných vôd a gélov k hodnote pH sĺz 7,4. Hodnota pH očných prípravkov je kompromisom medzi fyziologickou znášanlivosťou, stabilitou liečiva a dosiahnutím optimálnej penetrácie cez rohovku (dosiahnutie terapeutickej účinnosti). Optimálny rozsah pH očných prípravkov je 6,5 – 8,5. Na úpravu pH sa používajú fosforečnanové, octanové alebo boritanové tlmivé roztoky. Vo všeobecnosti platí pravidlo, že najväčšiu tlmiacu kapacitu v kyslom prostredí vykazuje octanový tlmivý roztok, v alkalickom prostredí boritanový tlmivý roztok. Octanový tlmivý roztok s pH 6,9 a boritanový tlmivý roztok s pH 7,65 sú izotonické. Z neurotoxikologických dôvodov by sa nemali očné kvapky s boritanovým tlmivým roztokom podávať deťom do veku 30 mesiacov (3).

Hodnota pH ovplyvňuje pri slabých kyselinách a zásadách ich nedisociovaný podiel, a tým priamo permeabilitu rohovkou. Príkladom môže byť pilokarpín, ktorého faktor permeability je pri pH 7 dvakrát vyšší ako pri pH 4, pretože 50 % substancie, ktorá má hodnotu pkA 6,8, sa nachádza pri fyziologickej hodnote pH v nedisociovanej forme. Pri hromadne vyrábaných prípravkoch nemožno nastaviť pH na túto hodnotu, pretože je ovplyvnená ich chemická stabilita. Obsah pilokarpínu v priebehu 6 mesiacov klesá, pretože pri fyziologickom pH sa laktónový kruh pilokarpínu štiepi. V takých prípravkoch majú prednosť magistraliter pripravované očné kvapky určené na okamžité krátkodobé použitie.

Alternatívou pre takéto hromadne vyrábané prípravky sú obaly, ktoré predstavujú dvojkomorové systémy. V priebehu uchovávania sú roztok účinnej látky a tlmivého roztoku oddelené, čo zabezpečuje dlhú dobu použiteľnosti. Pred prvou aplikáciou sa stlačením čiapočky na dne nádoby oba roztoky zmiešajú a výsledkom je roztok liečiva s hodnotou pH 6,6, ktorý podstatne zlepšuje biofarmaceutické vlastnosti (obr. 2) (2).

  • Obrázok 2. Dvojkomorový systém obalu očných kvapiek.

Viskozita

Doba zotrvávania účinnej látky na oku má dôležitú úlohu, dostatočné dlhá doba zvyšuje jej resorbované množstvo. Z toho dôvodu sa upravuje viskozita očných kvapiek. V prípade suspenzií sa tým nepredlžuje len doba ich zotrvávania na oku, ale súčasne sa znižuje rýchlosť sedimentácie suspenzie, teda sa zvyšuje ich fyzikálna stabilita.

Ako pomocné látky sa používajú polyméry – deriváty celulózy, polyvinylalkohol a polyvinylpyrolidón. Manuálna baktériová filtrácia je možná pri viskozite do hodnoty približne 10 mPa.s (2, 3).

Antimikrobiálne látky

Ich úlohou je zabrániť kontaminácii vo viacdávkových obaloch. Podľa Ph. Eur. musia prípravky vo viacdávkových obaloch obsahovať antimikrobiálne látky v primeranej koncentrácii, pokiaľ už samotná účinná látka nemá antimikrobiálne vlastnosti.

Na pridanú antimikrobiálnu látku sa pri izotonizácii neprihliada, pretože pridané množstvá sú veľmi malé a podstatne neovplyvňujú osmotický tlak očných kvapiek.

Nekonzervujú sa očné prípravky, ktoré sú určené na poranené alebo operované oko, a v prípade, keď sa prejaví u pacienta neznášanlivosť na použitú antimikrobiálnu látku. Tieto prípravky sa vyrábajú v jednodávkových obaloch. Nekonzervované očné kvapky majú čas použiteľnosti 24 h po príprave (4).

Požiadavky na antimikrobiálne látky sú:

  • kompatibilita so všetkými súčasťami prípravku,
  • rýchla účinnosť,
  • účinnosť v čo možno širokom rozmedzí pH,
  • fyziologická znášanlivosť,
  • dostatočná chemická a tepelná stabilita počas doby použiteľnosti,
  • široké spektrum účinku (2, 3).

Neexistuje ideálna antimikrobiálna látka, ktorá by spĺňala všetky uvedené požiadavky.

Najčastejšie používané antimikrobiálne látky sú uvedené v tabuľke 1 (3, 4). Zlúčeniny ortuti, tiomerzal a dusičnan alebo boritan fenylortuťnatý, by sa z toxikologických dôvodov už nemali používať. Viacdávkové prípravky obsahujú najviac 10 ml očných kvapiek.

Inováciou sú špeciálne viacdávkové obaly, pri ktorých nie je potrebné pridávať do očných kvapiek antimikrobiálne látky – systémy COMOD® (COntinuous MOno Dose) a ABAK®. Systém COMOD je vybavený špeciálnou pumpou a vnútornou nádobou, systém ABAK špeciálnym filtrom, ktorý zabraňuje kontaminácii. Po otvorení sú systémy COMOD® použiteľné 12 týždňov, systémy ABAK® 8 týždňov (3).

Olejové očné kvapky

Olejová konzistencia spôsobuje dlhšie zotrvávanie na oku. V porovnaní s vodnými očnými kvapkami sa používajú zriedkavo. Neupravuje sa u nich izotónia a hodnota pH a nie je potrebné pridávať antimikrobiálne látky. Základom na prípravu olejových očných kvapiek sú rastlinné oleje (sezamový, podzemnicový, ricínový) a triacylglyceroly so stredne dlhým reťazcom a s nízkym peroxidovým číslom (3, 4). Napriek tomu, že sú málo kontaminované, je pri ich príprave potrebná sterilizácia, pretože mnohé spóry v olejovom prostredí prežívajú.

Očné emulzie a suspenzie

Klasické emulzie sa pre stabilitné problémy používajú ojedinele. V poslednom čase sa vývoj zameriava na submikrónové emulzie s veľkosťou častíc v oblasti nanometrov (10 až 1000 nm).

Málo používané sú i suspenzie, pri ktorých požadovaná veľkosť častíc vyžaduje mikronizovanie účinných látok (5). Optimálna veľkosť častíc je pri očných suspenziách pod 10 µm.

Povolená veľkosť suspendovaných častíc podľa Ph.Eur. (1): každých 10 µg tuhej liečivej látky môže mať najviac 20 častíc, ktorých najväčší rozmer presahuje 25 µm a najviac dve z týchto častíc majú najväčší rozmer väčší ako 50 µm. Žiadna častica nemá mať najväčší rozmer väčší ako 90 µm.

V terapeutickej praxi sa používajú očné suspenzie napríklad s obsahom betaxolóliumchloridu (Betoptic S, S.A. Alcon – Couvreur), kysliny fusidovej (Fucithalmic, Leo Pharmaceutical Products Ltd.), prednizolónacetátu (Ultracortenol, Novartis).

Označovanie

V označení na obale viacdávkových prípravkov sa uvádza doba od prvého otvorenia, po uplynutí ktorej sa už prípravok nesmie používať. Táto doba nesmie byť dlhšia ako 4 týždne, ak nie je odôvodnená a schválená iná doba. Na obale sa uvádzajú názvy pridaných antimikro­biálnych látok (1).

Očné vody (Aquae ophthalmicae)

Očné vody sú sterilné vodné roztoky určené na kúpanie, umývanie očí alebo napúšťanie očných obkladov. Môžu obsahovať pomocné látky, ktoré upravujú ich tonicitu, viskozitu a pH. Očné vody vo viacdávkových obaloch musia obsahovať vhodné antimikrobiálne látky v dostatočnej koncentrácii (tab. 1). Nádoby pre viacdávkové prípravky neobsahujú viac ako 200 ml očnej vody. Doba používania očných vôd od prvého otvorenia nesmie byť dlhšia ako 4 týždne. Očné vody určené na použitie pri chirurgických výkonoch alebo na ošetrenie poskytované pri prvej pomoci sú bez antimikrobiálnych látok a sú dodávané v jednodávkových obaloch.

Prášky na očné kvapky a očné vody (Pulveres pro oculoguttis et aquis ophthalmicis)

Prášky na očné kvapky a očné vody sú sterilné, suché prášky, ktoré sa rozpúšťajú, alebo suspendujú bezprostredne pred použitím, pričom pripravené roztoky musia spĺňať požiadavky na očné kvapky (tonicita, pH, dispergovateľnosť).

Aby sa zabezpečila presnosť dávkovania, sú v jednodávkových obaloch a musia vyhovovať skúške na rovnomernosť dávkových jednotiek, obsahovú rovnorodosť a hmotnostnú rovnorodosť (1).

Polotuhé očné prípravky (očné masti, krémy, gély)

(Ocularia semisolida)

Polotuhé očné prípravky sú sterilné očné masti, krémy alebo gély určené na podanie na spojovku alebo na očné viečko. Účinnosť očných mastí je v porovnaní s očnými kvapkami alebo olejovými očnými kvapkami vyššia, v dôsledku dlhšej doby kontaktu s rohovkou majú zvýšenú biologickú dostupnosť.

Ako masťové základy sa používajú vazelína s prídavkom parafínu (60 : 40) a cholesterolu, ako aj vosku z ovčej vlny/alkoholov z ovčej vlny. Na úpravu konzistencie sa používajú triacylglyceroly so stredne dlhým reťazcom, izopropylmyristát a emulgátory (cetylalkohol, glycerolmonostearát, polysorbát 60). Pre lepšiu roztierateľnosť je ich viskozita ohraničená (100 mPa.s) (3).

Emulzné masti typu v/o sa pre ľahkú mikrobiálnu kontamináciu neodporúčajú. Mikrobiálna kontaminácia bezvodových základov je spravidla malá.

Prípravky obsahujúce dispergované tuhé častice musia vyhovovať skúške na veľkosť častíc podľa Ph. Eur. (1). Povolená veľkosť častíc je rovnaká ako pri očných suspenziách.

V súčasnosti strácajú v terapii svoj význam, pretože sa nepresne dávkujú a vnímajú sa v oku ako cudzie teleso. Nahrádzajú ich emulzie.

Očné inzerty (Oculoinserta)

Očné inzerty sú sterilné tuhé alebo polotuhé prípravky vhodnej veľkosti a tvaru, ktoré sa umiestňujú do spojovkového vaku. Pozostávajú z rezervoára účinnej látky umiestneného do matrice, ktorý je spojený s membránou, ktorá riadi rýchlosť uvoľňovania. Musia vyhovovať skúške na rovnomernosť dávkových jednotiek a na obsahovú rovnomernosť. Rozlišujeme rozpustné, nerozpustné, biodegradovateľné a kombinované očné inzerty. Do skupiny rozpustných inzertov patria želatínové a kolagénové lamely, inzerty tvorené derivátmi celulózy alebo absorbovateľnou želatínovou penou.

Systém označovaný ako „new ophthalmic delivery system (NODS)“ zabezpečuje uvoľňovanie rozpusteného alebo nerozpusteného liečiva inkorporovaním do polyvinylalkoholového (PVA) filmu, ktorý je rozpustný vo vode (2, 5). Uvoľňovanie z nerozpustných systémov nastáva difúziou.

Príkladom kombinovaného systému je OCUSERT®, v ktorom je zásobník liečiva – matrica kyseliny algínovej – umiestnený medzi dvoma hydrofóbnymi membránami (etylénvinylacetátový kopolymér), ktoré riadia uvoľňovanie (3, 5).

Optimalizácia biodostupnosti

Cieľom biofarmaceutickej optimalizácie očných prípravkov je:

  • zlepšiť absorpciu účinných látok pri aplikácii na oko,
  • znížiť frekvenciu podávania,
  • obmedziť vedľajšie a systémové účinky,
  • zabrániť ovplyvneniu viditeľnosti,
  • optimalizovať znášanlivosť,
  • zlepšiť spôsob aplikácie.

Novou formuláciou sú systémy, ktoré sú pri aplikácii kvapalné, ale pri styku so slznou tekutinou sa menia na gél – systémy tvoriace gél in situ. Táto premena sólu na gél môže byť vyvolaná zmenou pH, zvýšením teploty alebo zvýšením koncentrácie elektrolytov.

  • Obrázok 3. Faktory, ktoré ovplyvňujú zmenu sólu na gél.

Príkladom pH-senzitívnej gélotvornej látky je ftalan a octan celulózy – celacefát (CAP) s hodnotou pH 4,5. Neutralizáciou pri kontakte so slzami v priebehu niekoľkých sekúnd gélovatie. Polymérne tenzidy poloxamérov (napr. Pluronic® F 127) sú termosenzitívne, pri izbovej teplote sú kvapalné, pri teplote oka 32 – 34 °C sa menia na gél.

Elektrosenzitívnym gélom je nízkoacetylovaná gellanová guma, ktorá tvorí priesvitné gély v prítomnosti katiónov s nábojom 1+ a 2+. Stačí na to už 260 mg% koncentrácia iónov Na+ v slzách (2, 5).

Zlepšenie biodostupnosti možno očakávať, ak majú použité polyméry mukoadhezívne vlastnosti. Mukoadhezívne polyméry, ako kyselina polyakrylová alebo hyalurónová, vzájomne pôsobia s vrstvou mucínu rohovky. Dochádza k adsorpcii gélu na mukózu a nasleduje interpenetračná fáza, pri ktorej makromolekuly gélu a vrstva mucínu navzájom prenikajú a vzájomne pôsobia. Tento proces trvá 15 – 20 hodín, čím možno dosiahnuť dlhotrvajúce uvoľňovanie účinnej látky.

Cyklodextríny vznikajú pri enzymatickom odbúravaní škrobu mikroorganizmami. Sú to cyklické oligosacharidy, podľa počtu glukózových jednotiek (6, 7, alebo 8) rozlišujeme ?-, ?- a ?-cyklodextríny (2, 6, 8). Majú kónusovité sterické usporiadanie, ktoré pozostáva z hydrofilného obalu a hydrofóbneho vnútorného dutého priestoru. Na zlepšenie ich technologických vlastností sa derivatizujú (substitúcia voľných hydroxylových skupín metoxy- alebo hydroxypropoxy-skupinami). Použitie cyklodextrínov vo vodných očných kvapkách má mnohé výhody: zlepšuje sa rozpustnosť (prostaglandíny), stabilita (prostaglandíny, atropín, pilokarpín), biodostupnosť a znášanlivosť a predlžuje sa účinok. V terapeutickej praxi sa používa prípravok s obsahom sodnej soli diklofenaku a HP?-CD (Voltaren Ophtha CD, Novartis, s.r.o.) (7).

  • Obrázok 4. Znázornenie štruktúty alfacyklodextrínu (10).

Potenciálnymi nosičovými systémami sú mikroemulzie zložené z lipofilnej a hydrofilnej zložky a z tenzidu a kotenzidu. Ich výhodami sú: transparentnosť, termodynamická stabilita, tekutosť, jednoduchá výroba, zlepšenie biologickej dostupnosti a stability, limitujúcim faktorom je vyššie množstvo tenzidu potrebné na tvorbu mikroemulzií, čo sa môže prejaviť nežiaducimi účinkami (3, 5).

Obaly

Pacientom s obmedzeniami jemnej motoriky, ktoré sú podmienené vekom alebo chorobou, sa často nepodarí správne aplikovať očné kvapky. Početné publikácie opisujú problémy pacientov pri otváraní a aplikácii očných kvapiek. Najväčší vplyv má nepoddajnosť steny obalu, teda odpor, ktorý kladie jeho stena pri tlaku. Ďalej ovplyvňuje aplikáciu veľkosť kvapkacieho otvoru, ako aj viskozita očných kvapiek (9). V prípade, ak existujú ergonomicky vhodnejšie alternatívy obalov očných kvapiek pri generických liekoch, mal by lekárnik ošetrujúcemu lekárovi navrhnúť u konkrétneho pacienta výmenu prípravku.

  • Obrázok 5. Pozdĺžne prierezy rôznych obalových systémov očných kvapiek (10).

Dôležitou funkciou verejnej lekárne ako posledného článku zásobovacieho reťazca, ktorý má priamy kontakt s pacientom, je poradenská činnosť aj v tejto oblasti, čím sa prispieva k zvýšeniu kvality terapie.

Literatúra

1.    Český lékopis 2009. Doplněk 2011 – Európska část – překlad Ph. Eur. 7. vydání, Grada Publishing, a. s., Praha 2011.
2.    Daniels, R.: Galenische Tricks für Arzneiformen am Auge. Pharm. Ztg., 148, 2003, s. 1685.
3.    Mäder, K., Weidenauer, U.: Inovative Arzneiformen. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, 2010, 323 s.
4.    Egyed, Ch., Fend, H.: Magistrale Zubereitungen zur Anwendung am Auge. Öster. Apoth. Ztg., 22, 2010, s. 1292.
5.    Žabka, M., Müller, R. H., Hildebrand, G.E.: Moderní lékové formy ve farmaceutické technologii. Bratislava: Slovak Academic Press, s.r.o., 2001, 77 s.
6.    Ferenčík, M., Škárka, B., Novák, M., Turecký, L.: Biochémia. Bratislava: Slovak Academic Press, s.r.o.,  2000., 144 s.
7.    Súhrn charakteristických vlastností Voltaren Ophtha CD (int opo 1x5 ml). Novartis, s.r.o.
8.    Wade, A., Weller, P.J.: Handbook of Pharmaceutical Excipients. London: The Pharmaceutical Press, 1994, 145 s.
9.    Kircher, W.: Ergonomische Probleme individuell lösen. Pharm. Ztg., 150, 2005, s. 4570.
10.    Kraus, T.: Praha: Ústav anorganické chemie a biochemie AV ČR. www.uuchb.cas.cz/Zpravy/PostGrad2004/8.pdf.
11.    http://primar.sme.sk/c/4117013/stavba-a-funkcia-oka.html.

 


Očné prípravky

 

Eye preparations

Silvia SZÜCSOVÁ

 


Partneri