Článok Denosumab v PDF (načítanie môže chvíľu trvať) - prípadne si ho pozrite v textovej podobe nižšie

{edocs}pdf/denosumab.pdf,1050,1480{/edocs}

Denosumab – nová monoklonálna protilátka na liečbu osteoporózy

Denosumab – a novel monoclonal antibody for treatment of osteoporosis

Juraj SÝKORA

Súhrn
Denosumab je humánna monoklonálna protilátka IgG2 s úplne novým mechanizmom účinku. Denosumab sa podobne ako telu vlastný osteoprotegerín viaže s vysokou afinitou a špecificitou na RANK-ligand. RANK-ligand sa potom nemôže naviazať a nemôže aktivovať RANK-receptor na povrchu osteoklastov a jeho prekurzorov. Prerušením signálnej cesty RANK-ligand/RANK-receptor sa inhibuje tvorba, funkcia a prežívanie osteoklastov a znižuje sa resorpcia kosti. Denosumab je indikovaný na liečbu osteoporózy u žien po menopauze, ktoré sú vystavené zvýšenému riziku fraktúr. Významne znižuje riziko vertebrálnych, nevertebrálnych fraktúr a fraktúr bedrového kĺbu. Denosumab je indikovaný aj na liečbu úbytku kostnej hmoty v súvislosti s hormonálnou abláciou u mužov s karcinómom prostaty, ktorí sú vystavení zvýšenému riziku fraktúr. U mužov s karcinómom prostaty, ktorí podstupujú hormonálnu abláciu, denosumab významne znižuje riziko vertebrálnych fraktúr. Podáva sa subkutánne v dávke 60 mg každých 6 mesiacov. Perspektívne je ďalšie používanie denosumabu v osteoonkológii.

Kľúčové slová: denosumab – monoklonálna protilátka – systém RANKL/RANK – osteoporóza.

Summary
Denosumab is fully human monoclonal antibody, that specifically binds with high affinity to RANK-ligand (RANKL) and prevents interaction of RANKL with its receptor, called RANK (Receptor activator of nuclear factor kappa B). Blocking this signalling pathway (RANKL/RANK pathway) inhibits osteoclast differentiation and activation, and reduces bone resorption. Application of denosumab (60 mg s. c., every six months) results in increased bone mineral density, as showed in several clinical trials. Denosumab is indicated in the treatment of osteoporosis in postmenopausal women at increased risk of fractures. Significantly reduces the risk of vertebral, non vertebral and hip fractures. Denosumab is also indicated in the treatment of bone loss associated with hormone ablation therapy in men with prostate cancer at increased risk of fractures In men with prostate cancer receiving hormone ablation therapy significantly reduces the risk of vertebral fractures. Patients suffering from malignant
diseases could also benefit from treatment with denosumab in future.

Key words: denosumab – monoclonal antibody – RANKL/RANK pathway – osteoporosis.

Definícia a epidemiológia osteoporózy

Osteoporóza je podľa definície SZO systémové ochorenie skeletu, ktoré sa definuje ako zníženie obsa­hu kostnej hmoty a narušenie mikroarchitektúry kostného tkaniva zapríčiňujúce zvýšenú fragilitu, čo rezultuje do zvýšeného rizika zlomenín už pri minimálnej traume (1).

Najčastejšie miesta zlomenín sú: distálne predlaktie, stavce, proximálny koniec femuru. Prevalencia osteo­porózy sa odhaduje približne na 6 % v našej populácii. Riziko osteoporotickej fraktúry v uvedených miestach u žien po menopauze je približne 40 %. Mortalita u pacientov so zlomeninami stavcov a proximálneho femuru je 6 – 8-krát vyššia ako u zdravej populácie (1). U žien je známy vzťah k poklesu estrogénov v rámci menopauzy, u mužov vzťah medzi vekom a vznikom fraktúr nie je až tak výrazne lineárny (2).

Riziko osteoporózy je s pribúdajúcim vekom vysoké. Vo veku nad 50 rokov utrpí osteoporotickú fraktúru 1 z 3 žien (viac než karcinóm prsníka) a 1 z 5 mužov (viac než karcinóm prostaty). Celosvetový trend starnutia populácie povedie podľa odhadov v období rokov 2000 – 2050 k zvýšeniu počtu žien vo veku  nad 80 rokov o 160 % a počtu mužov nad 80 rokov o 239 % (2).

Osteoporóza celosvetovo postihuje vyše 200 milió­nov pacientov a trpí ňou 30 % všetkých postmeno­pauzálnych žien. Najzávažnejšou komplikáciou osteoporózy je zlomenina bedra. Celoživotné riziko zlomeniny bedra, stavca alebo zápästia sa odhaduje na 40 %, čo je podobné ako riziko koronárnej choroby srdca. Incidencia osteoporotických zlomenín v Európe pritom stúpa, a to nielen v oblasti bedra, ale aj v ostatných anatomických lokalitách. Roku 2000 bolo v EÚ približne 3,1 milióna nových osteoporotických fraktúr. Pritom z nich fraktúry bedra tvoria 21 %, predlaktia 24 %, chrbtice 16 %, humeru (ramennej kosti) 9 % ostatné faktúry tvoria 30 %. Roku 2050 sa predpokladá v EÚ nárast zlomenín v oblasti bedra približne o 135 %. Pacienti s osteoprózou sú v neustálom riziku vzniku zlomeniny v akejkoľvek lokalite skeletu. Osteoporotické fraktúry sa nazývajú nízkoenergetické (low energy trauma), pretože vznikajú bez výrazného úrazového mechanizmu, po neadekvátnej fyzickej záťaži, či páde. Najzávažnejšie sú pritom zlomeniny proximálnej časti femuru, ale aj stavcov a predlaktia (3).

Vertebrálne faktúry

Vertebrálne faktúry sú najčastejšie sa vyskytujúcimi osteoporotickými fraktúrami. Uvádza sa, že takýto typ fraktúry vznikne vo svete každých 22 sekúnd. Problémom je, že sú často poddiagnostikované, a preto nie vždy liečené. Pritom 20 – 25 % žien a mužov s osteoporózou má v anamnéze osteoporotickú frak­túru stavcov (u žien nad 80 rokov až 50 %). Navyše údaje ukazujú, že 1 z 5 žien s vertebrálnou zlomeninou utrpí v priebehu 1 roka ďalšiu zlomeninu. Diagnosti­kovaných a pod lekárskym dohľadom je len 30 % osteoporotických vertebrálnych zlomenín (2).

Nevertebrálne fraktúry

Z nevertebrálnych fraktúr sa pri osteoporóze najčastejšie vyskytujú faktúry distálneho rádia, proximáleho humeru a proximálneho femuru. Výskyt zlomenín je vyšší u žien a je typický vo vyšších vekových skupinách. Štúdia z oblasti Anglicka/Walesu (2001) ukázala, že z celkového ročného počtu fraktúr u 180 000 pacientov tvoria najvyšší podiel nevertebrál­ne faktúry (155 000 prípadov) a z nich je najčastejší výskyt zlomenín bedra (70 000) a zápästia (41 000). Podobné boli výsledky štúdie z Francúzska (2005). Fraktúra zápästia (distálneho rádia) postihuje predovšetkým ženy vo veku približne 50 rokov. Ide o druhú najčastejšiu osteoporotickú faktúru s výsky­tom približne 0,8 – 1,0 % ročne. Osteoporotické frak­túry proximálneho humeru boli podľa prospektívnej štúdie so 100 pacientmi (Olsson, 2010) treťou najčastej­šou zlomeninou pri osteoporóze, pričom ženy tvorili až 75 % prípadov tejto populácie.

V zlomeninách bedrového kĺbu (zlomeniny proximálneho femuru) je Slovensko počtom na 10 000 obyvateľov v rámci Európy na poprednom mieste (19,72 prípadu/rok podľa údajov z rokov 2000 – 2003). Celosvetovo sa predpokladá zvyšovanie výskytu tohto typu fraktúr. Roku 1990 bolo 1,7 mil. prípadov, roku 2050 sa očakáva 6,5 mil. prípadov pri stabilnej inciden­cii, ale až 8,2 mil. prípadov pri vzostupe incidencie

o 1 % ročne. Na patofyziológii zlomeniny sa zúčastňuje veľký počet faktorov (maximum kostnej hmoty, jej úbytok, genetika, výživa, fyzická aktivita, endokrinné poruchy, vplyv chorôb, liekov, fajčenie, vonkajšie a vnútorné rizikové faktory vzniku faktúry, napr. spôsob chôdze, smer pádu, sila úderu a iné).

O zníženom prežívaní po zlomenine bedrového kĺbu svedčia viaceré údaje z literatúry – s 5-ročnou mortalitou až do 40 % (v porovnaní s 13 % v kontrolnej skupine), teda so zvýšením relatívneho rizika smrti až 2,3-krát (4).

Ekonomické aspekty osteoporózy

Osteoporotickým fraktúram treba venovať mimo­riadnu pozornosť, pretože majú významne negatívne dopady na kvalitu života (predovšetkým zlomeniny bedra). Až 30 % takto postihnutých a adekvátne liečených pacientov zomiera do 1 roka, 30 % je trvale imobilných, 40 % je schopných pohybu s asistenciou a až 80 % je odkázaných na pomoc druhej osoby. Približne 25 % týchto pacientov bude musieť byť odkázaných na dlhodobý pobyt v zdravotníckom zariadení. To všetko vedie k významným ekonomic­kým dôsledkom. Zlomeniny bedra pritom tvoria najväčší objem nákladov na liečbu. U mužov počet fraktúr proximálneho femuru dosahuje necelých 30 % počtu u žien, ale zaberá takmer 60 % ekonomických prostriedkov vyčerpaných na liečbu zlomenín, u žien dosahujú náklady na tieto zlomeniny až 80 %.

Stále sa podceňuje výskyt fraktúr stavcov napriek tomu, že sú pri osteopróze časté a môžu mať rôznu manifestáciu (bolesť, deformity, kyfóza, zníženie telesnej výšky, útlak vnútorných orgánov, znížená mobilita) a vedú k nárastu mortality až o 23 %. Nemocničné náklady na liečbu vertebrálnych fraktúr sa vo viacerých krajinách (napr. Španielsko, Švédsko) vyrovnajú ekonomickým nákladom spojeným s liečbou zlomenín proximálneho femuru. Tieto náklady sú sumáciou výdavkov spojených s hospitalizáciou, operačnou a farmakologickou liečbou, asistenčnými službami (ústavnými a ambulantnými), invaliditou a predčasným úmrtím. Priame náklady na osteoprotic­ké fraktúry predstavujú v EÚ ročne 36 miliárd EUR, s predpokladom ich nárastu medzi rokmi 2005 až 2050 o 50 %. Náklady spojené s osteororotickými fraktúrami sú väčšie ako na onkologické ochorenia, reumatoidnú artritídu, astmu, či hypertenziu (3).

Diagnóza a liečba osteoporózy

Diagnóza osteoporózy vychádza popri prihliadnutí na vek a rizikové faktory na dôkaze nízkej minerálnej hustoty kosti (bone mineral density, BMD), ktorá je esenciálnym komponentom osteoporózy.

Vo väčšine štúdií venovaných osteoporóze alebo metabolizmu kosti sa minerálna hustota kosti určuje pomocou dvojenergetickej röntgenovej absorpcio­metrie (Dual-Energy-X-Ray-Absorptiometry) (osteodenzitometria DXA). Je to štandardné vyšetrenie na určenie minerálnej hustoty kosti s vysokou presnosťou, nízkou radiačnou záťažou a krátkymi skenovacími časmi. Meraná hustota kosti sa vyjadruje ako T-skóre, t. j. ako násobok štandardnej odchýlky od priemeru normálnej hodnoty zdravej populácie. Podľa definície SZO je osteoporóza pri hodnotách nižších ako T ? –2,5, t. j. keď nameraná hodnota leží viac ako 2,5 štandardnej odchýlky pod priemernou hodnotou 30-ročnej osoby rovnakého pohlavia (peak bone mass). Za normálnu hodnotu sa považuje minerálna hustota kosti s T-skóre vyšším ako ? –1 (v rámci jednej štandardnej odchýlky od priemernej hodnoty). Za osteopéniu sa považuje stav pri T-skóre v intervale –1 až –2,5 (1, 5).

Ak je diagnostikovaná osteoproróza, existuje široká ponuka liečby schopná redukovať riziko vertebrálnych a nevertebrálnych fraktúr vrátne fraktúry bedra o 30 – 70 %. Liečba osteoporózy zahŕňa úpravu životosprávy, dostatočný príjem vápnika, vitamínu D3 a farmakologickú liečbu (antiresorpčnú, duálnu, anabolickú). Dôležitou súčasťou je liečba bolesti a edukácia pacienta. V SR ešte stale platí Metodické usmernenie MZ SR z roku 2006 (1) o skríningovom denzitometric­kom vyšetrení, podľa ktorého sa toto vyšetrenie odporúča u všetkých žien vo veku 60 rokov a u mužov vo veku nad 70 rokov. Pokiaľ sa nájde u mladšieho pacienta 1 rizikový faktor osteoporózy (predčasná menopauza, sekundárna amenorea, primárny hypogonadizmus, liečba kortikoidmi, anamnéza zlomeniny krčka stehnovej kosti u matky, BMI pod 19, fraktúra femuru, chrbtice, predlaktia po neadekvátnej traume, významný úbytok výšky alebo torakálna lordóza, všetky ochorenia asociované s osteoporózou), patrí takýto pacient na osteologickú ambulanciu (6).

Farmakologická liečba osteoporózy

Ľudská kostra nie je nemenná štruktúra, ale je komplexnou, živou sieťou, v ktorej sa kontinuálne odbúrava a tvorí kostná hmota. V zdravom kostnom tkanive je v rovnováhe aktivita buniek, ktoré kostnú hmotu budujú (formujú) (osteoblasty), a buniek, ktoré kosť odbúravajú (resorbujú) (osteoklasty). Porucha tejto rovnováhy v prospech osteoklastov má za následok zoslabovanie kosti a zvýšenie rizika fraktúr (5).

Donedávna boli k dispozícii na farmakologickú terapiu osteoporózy tri možnosti:

–    odstránenie príčin postmenopauzálnej osteoporózy (hormonálna substitučná liečba, selektívne modulá­tory estrogénových receptorov SERM (raloxifén),
–    chemická blokáda metabolizmu (bisfosfonáty: alendronát, etidronát, rozedronát),
–    stimulácia alebo inhibícia buniek (stronciumranelát, parathormón, teriparatid) (7).

V polovici 90. rokov došlo k objavu bielkoviny osteoprotegerínu a signálnej cesty RANKL-RANK, a tým k úplne novému chápaniu biológie kosti.

RANK-ligand (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa B, [NK-?B] ligand, RANKL) je bielkovina produkovaná osteoblastmi, ktorá po naviazaní na RANK-receptor ovplyvňuje tvorbu a aktivitu osteo­klastov. RANK-ligand je regulovaný antagonisticky pôsobiacou bielkovinou – osteoprotegerínom. Osteopro­tegerín je podobne ako RANK-ligand produkovaný osteoblastmi. V prípade, že sa ostreoprotegerín viaže na RANK-ligand, nemože tento proteín, t. j.

RANK-ligand, pôsobiť na RANK-receptor a odbúrava­nie kosti osteoklastmi sa zastaví. Súhra osteoprotegerínu a RANK-ligandu má za úlohu udržiavať v rovnováhe procesy budovania a odbúravania (resorpcie) kosti. Táto rovnováha môže byť pod vplyvom rôznych okolností porušená v prospech odbúravania kosti, napr. po menopauze, počas hormonálnej ablačnej liečby (napr. inhibítormi aromatázy, pri androgénnej deprivácii), počas liečby glukortikoidami alebo kostnými metastázami pri nádorovom ochorení.

Denosumab je humánna monoklonová protilátka IgG2, ktorá sa podobne ako telu vlastný osteoprote­gerín viaže s vysokou afinitou a špecificitou na RANK-ligand. RANK-ligand sa potom nemôže navia­zať a nemôže aktivovať RANK-receptor na povrchu osteoklastov a ich prekurzorov. Prerušením signálnej cesty RANK-ligand/RANK-receptor sa inhibuje tvorba, funkcia a prežívanie osteoklastov a znižuje sa resorpcia kosti v kortikálnej (vonkajšej), ako aj trabekulárnej (vnútornej) časti kosti (5).

Mechanizmus účinku

Denosumab (ATC kód: M05BX04) je ľudská monoklonálna IgG2 protilátka produkovaná v línii cicavčích buniek (CHO) rekombinantnou DNA-tech­nológiou. Jeho cieľom je RANK. Denosumab sa na neho viaže s vysokou afinitou a špecifickosťou, pričom zabraňuje aktivácii jeho receptora, RANK, na povrchu osteoklastových prekurzorov a osteoklastov. Prevencia RANKL/RANK interakcie inhibuje tvorbu, funkciu a prežívanie osteoklastu, a tým znižuje kostnú resorp­ciu v kortikálnej a trabekulárnej kosti (8, 9, 10).

Terapeutické indikácie

Denosumab je indikovaný na liečbu osteoporózy u žien po menopauze, ktoré sú vystavené zvýšenému riziku fraktúr. Významne znižuje riziko vertebrálnych, nevertebrálnych fraktúr a fraktúr bedrového kĺbu (8).

Denosumab je indikovaný na liečbu úbytku kostnej hmoty v súvislosti s hormonálnou abláciou u mužov s karcinómom prostaty, ktorí sú vystavení zvýšenému riziku fraktúr. U mužov s karcinómom prostaty, ktorí podstupujú hormonálnu abláciu, denosumab význam­ne znižuje riziko vertebrálnych fraktúr (8).

Úhrada z verejného zdravotného poistenia v Slovenskej republike 28. mája 2010 Európska komisia vydala spoločnosti Amgen Europe B.V. povolenie na uvedenie lieku Prolia® na trh platné v celej Európskej únii. Povolenie na uvedenie na trh je platné počas piatich rokov a po uvedenom období možno jeho platnosť predĺžiť (11, 12).

Držiteľom rozhodnutia o registrácii je spoločnosť Amgen Europe B.V., Minervum 7061, NL 4817 ZK Breda, Holandsko (8). Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 60 mg denosumabu v 1 ml roztoku (60 mg/ml) (8).

Denosumab, ATC kód: M05BX04 je v Slovenskej republike hradený z verejného zdravotného poistenia ako prípravok Prolia® sol inj 1x1 ml/60 mg (striek. inj. napl. skl. + chránič ihly v blistri) (jeden ml roztoku v naplnenej injekčnej striekačke na jednorazové použi­tie zo skla typu I s ihlou 27G z nehrdzavejúcej ocele s chráničom ihly obsahuje 60 mg denosumabu) (8, 13). Podľa Opatrenia Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky, ktorým sa vydáva Zoznam liečiv a liekov plne uhrádzaných alebo čiastočne uhrádzaných na základe verejného zdravotného poistenia, s účinnosťou od 1. 1. 2011 sa môže prípravok Prolia® sol inj 1 x 1 ml/60 mg predpisovať len podľa určeného indikačného a prekripčného obmedzenia (13, 14).

Hradená liečba prípravkom Prolia ® sol inj 1x1 ml/60 mg je pri:

a)    postmenopauzálnej osteoporóze u žien (pri denzito­metricky zistenom T-skóre menšom ako –2,5 pri použití centrálnej denzitometrie DEXA),
b)    patologických zlomeninách z osteoporózy,
c)    úbytku kostnej hmoty v súvislosti s hormonálnou abláciou u mužov s karcinómom prostaty (pri denzitometricky zistenom T-skóre menšom ako –1,0 pri použití centrálnej denzitometrie DEXA).

Hradená liečba je dlhodobá, za podmienky priebežných denzitometrických kontrol pri použití centrálnej denzitometrie DEXA v odstupe 12 až 24 mesiacov.

Ďalšia liečba nie je hradená, ak sa pri kontrolnom denzitometrickom vyšetrení zistí pokles kostnej denzi­ty o viac, ako je najmenšia signifikantná zmena stanovená na denzitometrickom pracovisku.

Podmienkou hradenej liečby je súčasné podávanie vápnika obvykle v dávke 1000 mg denne a vitamínu D.

Liek môžu predpisovať len odborní lekári, ktorí poskytujú zdravotnú starostlivosť v odbore endokrinológia (END), v odbore vnútorné lekárstvo (INT), v odbore ortopédia (ORT), reumatológia (REU), v subšpecializačnom odbore onkológia v urológii (URK).

Liek Prolia® sol inj 1x1 ml/60 mg je v spôsobe úhrady lieku S (lieky čiastočne uhrádzané na základe verej­ného zdravotného poistenia). Maximálna úhrada zdravotnou poisťovňou za jedno balenie lieku Prolia® sol inj 1x1 ml/60 mg je 240,44 EUR a maximálny doplatok pacienta za balenie lieku (vypočítaný ako rozdiel medzi konečnou cenou lieku v lekárni a úhradou zdravotnej poisťovne za jedno balenie lieku v eurách) je 23,40 EUR (8,8690 %). Maximálna cena od výrobcu alebo dovozcu je 181,818 EUR (13, 14).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinická účinnosť a bezpečnosť denosumabu sa sledovala vo viacerých klinických štúdiách (5, 15):

–    štúdia FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every six Months),
–    štúdia DECIDE (Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab vs. alEndronate),
–    štúdia DEFEND (Denosumab Evaluation For prEserving boNe Density),
–    štúdia STAND (Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab),
–    štúdia HALT-Mamma-CA (Denosumab Hormone Ablation bone Loss Trial),
–    štúdia HALT-Prostata-CA (Denosumab Hormone Ablation bone Loss Trial).

Štúdia FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis every six Months)

Štúdia FREEDOM, z ktorej vychádza indikácia desonumabu v terapii postmenopauzálnej osteoporózy, bola medzinárodná placebom kontrolovaná štúdia (aj s účasťou viacerých slovenských centier), ktorá počas 36 mesiacov hodnotila schopnosť denosumabu v po­rovnaní s placebom redukovať výskyt osteoporotic­kých zlomenín u 7808 postmenopauzálnych žien. Primárnym sledovaným cieľom bol vznik nových vertebrálnych zlomenín, sekundárnym cieľom bol čas do prvej nevertebrálnej faktúry a čas do vzniku fraktú­ry proximálnej časti femuru. Súbor tvoril veľký počet žien, ktorých charakteristika bola blízka bežnej praxi – mali osteoporózu s nie veľmi dramaticky zníženým BMD, 23 – 24 % bolo už po vzniku vertebrálnej fraktú­ry (15). Prevalencia vertebrálnych fraktúr bola na začiatku štúdie 23 % v skupine s denosumabom a aj v skupine s placebom. Po troch rokoch sa v placebovej skupine zistilo 264 nových vertebrálnych zlomenín, v skupine s denosumabom len 86 (Hazard-Ratio [HR] 0,32; 95 % konfidenčný interval [KI] 0,26 – 0,41, p < 0,001) (5). Výsledok bol teda mohutný: liečba denosumabom redukovala výskyt nových vertebrál­nych zlomenín o 68 % (v porovnaní s ostatnými osteo­porotikami veľmi výrazný efekt, týkalo sa to aj klinic­kých a mnohopočetných faktúr), riziko neverte­brálnych zlomenín o 20 % a fraktúr proximálneho femuru o 40 %. Z hľadiska času nástupu protektívneho efektu denosumabu proti novým vertebrálnym fraktú­ram prejavil sa už po 1. roku (redukcia výskytu o 61 %, v 2. roku o 71 % a celkovo do 3 rokov o 68 %) (15).

Pri nevertebrálnych zlomeninách a fraktúrach proxi­málneho femuru sa protektívny účinok denosumabu počas 36 mesiacov zvyšoval postupne. Týmto výsledkom zodpovedalo aj významné zvýšenie hodnoty BMD pri liečbe denosumabom po 36 mesiacoch (v oblasti driekovej chrbtice o 9,2 % a v oblasti proximálneho femuru o 6 %) a pokles kostných markerov (už v pr­vom mesiaci o 100 % pokles markeru kostnej resorpcie C-telopeptidov (CTX) typu 1) s pretrvávaním poklesu do 36 mesiacov o 72 %, pri P1NP o 76 % (Total P1NP – total prokolagen typ 1 amino-terminálny propeptid – marker P1NP je špecifický indikátor ukladania kolagénu typu 1, a preto je označovaný ako marker kostnej formácie) (15).

Vo výskyte nežiaducich účinkov počas 36 mesiacov sa medzi liečenou a placebovou skupinou nezistili významné rozdiely, len mierne vyšší výskyt ekzému a celulitídy (15).

Štúdia DECIDE (Determining Efficacy: Comparison of Initiating Denosumab vs. alEndronate)

Štúdia DECIDE porovnávala účinok denosumabu (60 mg s. c. každých 6 mesiacov a najčastejšie používaného bisfosfonátu alendronátu (70 mg raz týždenne) na riziko osteoporotických faktúr. Keďže na priame porovnanie tohto efektu by bolo potrebné do súboru zahrnúť niekoľko desiatok tisíc pacientok, porovnávajú sa v týchto štúdiách náhradné parametre – hodnota BMD a hladiny makerov kostného obratu, ktoré sú významnými prediktormi rizika osteo­porotických zlomenín. V tejto 12-mesačnej štúdii bolo zahrnutých 1189 žien po menopoauze (o niečo staršie ako v štúdii DEFEND), s T-skóre v oblasti lumbálnej chrbtice alebo proximálneho femuru ? –2 (teda BMD bolo nižšia ako v štúdii DEFEND, už v oblasti osteo­porózy), približne 50 % žien už prekonalo fraktúru. Obe skupiny mali suplementáciu vápnika a vitamínu D. Primárnym cieľom bola zmena BMD v oblasti proximálneho femuru v 12. mesiaci, sekundárnymi cieľmi zmena BMD v oblasti driekovej chrbtice, krčka femuru, trochanteru bedrového kĺbu a distálnej tretiny vretennej kosti v 12. mesiaci. Výsledky ukázali, že schopnosť denosumabu zvyšovať BMD vo všetkých sledovaných lokalitách bola významne vyššia ako pri alendronáte, pričom rozdiel bol štastisticky signifikant­ný už po prvom mesiaci (15). V oblasti proximálneho femuru bol percentuálny prírastok kostnej minerálnej hustoty (BMD) v 12. mesiaci v skupine liečenej denosumabom signifikatne vyšší ako v skupine liečenej alendronátom (3,5 % vs. 2,6 %, p<0,0001). Signifikantné rozdiely sa zistili aj v oblasti trochanteru bedrového kĺbu (4,5 % vs. 3,41 %), distálnej tretiny rádia (1,1 % vs. 0,61 %), driekovej chrbtice (5,3 % vs. 4,2 %) a krčka femuru (2,4 % vs. 1,8 %), všetko na úrovni p ? 0,0001 (5). Aj z hľadiska vplyvu na redukciu markerov kostného obratu bol efekt denosumabu významne väčší ako pri alendronáte, s maximom účinku už po 1. mesiaci (s poklesom približne o 90 %), s obnovova­ním aktivity po 6 mesiacoch (čo je žiaduce). To svedčí o tom, že dochádza po podaní liečiva k regenerácii kosti, že je živá (pri bisfosfonátoch môže byť narušená mineralizácia a vzniká „mŕtva kosť“). Pri liečbe denosumabom teda dochádza k väčšiemu ovplyvneniu resorpcie kosti ako novotvorby a je tu prítomný tzv. „coupling“ efekt medzi aktivitou osteoklastov a osteo­blastov (15).

Štúdia DEFEND (Denosumab Evaluation For prEserving boNe Density)

Štúdia DEFEND bola 24-mesačná multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá u 332 žien priemerne 10 rokov po menopauze, ktoré mali väčšinou osteopéniu (T-skóre medzi –1,5 až –1,6), porovnávala efekt denosumabu v dávke 60 mg s.c. každých 6 mesiacov s placebom. Všetky pacientky dostávali vápnik 1000 mg/deň a suplementáciu vitamínu D podľa jeho vstupných koncentrácií v sére. Primárnym sledovaným ukazovateľom bola hodnota BMD v lumbálnej chrbtici v 24. mesiaci, sekundárne ciele boli zmena BMD v oblasti proximálneho femuru, krčka femuru, distálnej tretiny vretennej kosti, a celého tela v 24. mesiaci a zmena trabekulárnej, kortikulárnej a celkovej volumetrickej BMD meranej kvantitatívnou počítačovou tomografiou (qCT) v distálnej tretine vretennej kosti v 24. mesiaci. Výsledky po 24. mesia­coch ukázali, že denosumab významne o 6,5 % zvýšil hodnotu BMD v oblasti driekovej chrbtice, kým v placebovej skupine došlo k poklesu hodnoty BMD o 0,6 % (p<0,0001). Ide teda zjavne o liečivo, ktoré doteraz najviac zvyšuje denzitu kostí (aj v porovnaní s bisfosfonátmi). Denzita kostí sa pri liečbe denosu­mabom zvýšila aj v oblasti proximálneho femuru o 3,4 % a v oblasti distálnej tretiny rádia o 1,4 %, kým v placebovej skupine sa znížila. Je známe, že pri použití bisfosfonátov dochádza v oblasti distálneho rádia k poklesu BMD, kým pri liečbe denosumabom sa aj v tejto lokalite BMD zvyšuje (15).

Zmena BMD bola významná (vždy p < 0,0001) aj v iných hodnotených lokalitách: proximálny femur (zvýšenie o 4,5 %), distálna tretina rádia (zvýšenie o 3,7 %), krček femuru (zvýšenie o 3,5 %) (5).

Štúdia STAND (Study of Transitioning from AleNdronate to Denosumab)

Štúdia STAND zahrnula 504 postmenopauzálnych žien, ktoré užívali minimálne 6 mesiacov (priemerne 3 roky) alendronát (70 mg raz týždenne per os) a napriek tejto liečbe mali nízke hodnoty BMD, hoci vyššie ako pred liečbou (?–2,0 a ?–4,0 v oblasti lumbálnej chrbtice a proximáleho femuru). Porovnával sa efekt prechodu na liečbu denosumabom (60 mg s.c. každých 6 me­siacov) s pokračovaním v perorálnej liečbe alendroná­tom V oboch skupinách bola súčasne podávaná substitúcia vápnika v dávke 1000 mg/deň a vitamínu D aspoň 400 UI/deň. Primárnym sledovaným ukazovateľom bola zmena BMD v proximálnej časti femuru v 12. mesiaci a sekundárnymi cieľmi zmena BMD v oblasti driekovej chrbtice, krčka femuru a distálnej tretine rádia v 12. mesiaci a zmena sérovej CTx typu 1 v 3. mesiaci. Z hľadiska chakteristiky súboru išlo o staršie pacientky (vo veku priemerne 67 – 68 rokov), s vyšším výskytom osteoporotických zlomenín v anamnéze (približne 50 %), s priemernou hodnotou BMD –2,62 až –2,64 (napriek 3-ročnej terapii alendonátom boli v osteoporotickom rozmedzí). Výsledky štúdie po 12 mesiacoch liečby denosumabom ukázali, že prechod na terapiu denosumabom v po­rovnaní s pokračovaním liečby alendronátom štatistic­ky významne zvýšil hodnotu BMD v oblasti proximálneho femuru (1,90 % vs. 1,05 %; p < 0,0001), driekovej chrbtice (3,03 % vs. 1,85 %; p < 0,0001, krčka femuru a distálnej tretiny rádia (p < 0,0125) (5), pričom sa efekt významne prejavil už po 6 mesiacoch. Na rozdiel od alendronátu, pri ktorom došlo k poklesu BMD v oblasti distálnej tretiny rádia (hlavne pri dlhodobejšej terapii ako 6 mesiacov), pri denosumabe sa pozorovalo zvýšenie BMD v tejto lokalite. Napriek tomu, že aledronát redukoval hladinu kostných markerov, efekt denosumabu bol oveľa väčší, prejavil sa už v 1. mesiaci a bol nasledovaný opatrným žiadu­cim fyziologickým vzostupom po 6 mesiacoch (pri alendronáte pokračoval kontinuálny pokles) (5, 15).

Štúdia HALT-Mamma-CA (Denosumab Hormone Ablation bone Loss Trial)

V dvoch placebom kontrolovaných štúdiá ch sa sledovala účinnosť a bezpečnosť denosumabu u onkologických pacientov. Išlo o štúdie HALT-Mamma-CA a HALT-Prostata-CA.

Probandi v štúdii HALT-Mamma-CA boli pacientky s nemetastatickým, hormonálne pozitívnym nádorom prsníka, ktoré boli liečené inhibítormi aromatázy, ako anastrozol, letrozol alebo exemestan. Počas prvých 12 mesiacov vzrástla minerálna hustota kostí v skupine liečenej denosumabom na vertebrálnej chrbtici o 4,8 % a v skupine liečenej placebom o 0,7 % (p < 0,0001). Po 24 mesiacoch bola minerálne hustota kostí u pacientov liečených denosumabom v porovnaní s liečbou placebom významne zvýšená (p < 0,0001): o 7,6 % v driekovej chrbtici, o 4,7 % (bedrovom kĺbe), o 3,6 % v krčku femuru (stehennej kosti), o 5,9 % v trochanteri bedrového kĺbu, o 6,1 % v distálnej časti rádia (vretennej kosti) a o 4,2 % na celom tele (bez oblasti hlavy) (5).

Štúdia HALT-Prostata-CA (Denosumab Hormone Ablation bone Loss Trial)

Probandi v štúdii HALT-Prostata-CA boli muži s nemetastatickým karcinómom prostaty, ktorí dostá­vali androgén deprivačnú terapiu vo forme bilaterálnej orchidektómie (odstránenie semenníkov), alebo boli liečení analógmi hormónu uvolňujúceho gonadotro­píny (GnRH-analógy, označované aj ako superaktívne analógy gonadorelínu), ako sú leuprorelín, goserelín alebo buserelín. Súčasne mali vysoké riziko zlomenín poznateľné podľa nízkej minerálnej hustoty kostí alebo už existujúcich fraktúr, ktoré vznikli na základe osteoporózy. Úbytok kostnej hustoty, a s tým spojené zvýšené riziko zlomenín sú nežiaducimi účinkami androgén-deprivačnej terapie. V tejto štúdii sa zvýšila minerálna kostná hustota v proximálnom femure počas prvých 24 mesiacov v skupine liečenej denosu­mabom o 5,6 % a v placebovej skupine klesla o 1 % (p < 0,001).

Počas štúdie sa zmenil protokol: štúdia sa predĺžila z dvoch rokov na tri roky, aby sa získali údaje o bezpečnosti počas dlhšieho obdobia. Bolo možné sledovať účinok na počet zlomenín. Po 36 mesiacoch bol signifikantný rozdiel v zmene minerálnej hustoty kostí vo všetkých sledovaných lokalizáciách kostry (proximálny femur, v celkovej oblasti proximálneho femuru (total hip), krček femuru stehnovej kosti, distálna tretina vretennej kosti), medzi sledovanými skupinami (p?0,001 pri všetkých porovnaniach).

Kumulatívna incidencia nových vertebrálnych zlomenín bola po 32 mesiacoch signifikantne nižšia v skupine s denosumabom (10/679, 1,5 %) v porovnaní so skupinou s placebom (26/673, 3,9 %). Zodpovedá to zníženiu rizika o 62 % počas trojročnej liečby denosumabom voči liečbe placebom (relatívne riziko 0,38, 95 % KI 0,19 až 0,78, p = 0,006). Aj výskyt zlome­nín akejkoľvek lokalizácie bol pri denosumabe nižší ako pri placebe (5,2 % voči 7,2 %). Tento rozdiel však nebol signifikantný (p = 0,1). Počet pacientov, ktorí mali viac ako jednu zlomeninu v akejkoľvek lokalizácii, bol nižší u pacientov liečených denosumabom v porovnaní s placebom (0,7 % voči 2,5 % p = 0,006).

Nezistili sa žiadne signifikantné rozdiely vo vzťahu k časovému obdobiu, keď sa vyskytli prvé klinické zlomeniny (nevertebrálne alebo vertebrálne) (5).

Perspektívy používania denosumabu v osteoonkológii

Perspektívne je ďalšie používanie denosumabu v osteoonkológii na prevenciu kostrových udalostí – metastáz (skeletal related events, SRE) pri pokročilom nádore prostaty a pokročilom nádore prsníka (5). V klinickej štúdii sa účinok denosumabu porovnával s bisfosfonátom (kyselina zoledrónová) u pacientov s karcinómom prostaty a minimálne s jednou kostnou metastázou. Výskyt prvej kostrovej udalosti (SRE) sa pri liečbe denosumabom vyskytol po 20,7 mesiaca a po kyseline zoledrónovej po 17,1 mesiaca. Rozdiel bol signifikatný (p = 0,008).

V ďalšej štúdii sa denosumab porovnával s kyselinou zoledrónovou u pacientok s pokročilým metastatickým nádorom prsníka. Aj v tomto prípade sa prvá kostrová udalosť (SRE) vyskytla pri liečbe denosumabom signifikatne neskôr ako pri liečbe kyselinou zoledró­novou (p = 0,01).

Denosumab sa podával na liečbu kostných metastáz aj pri iných formách pokročilých nádorov a mnoho­početnom myelóme (5).

Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po jednorazovom a opakovanom podávaní u opíc rodu Cynomolgus dávky deno­su­mabu, ktoré mali za následok systémovú expozíciu 100- až 150-krát vyššiu, ako je odporúčaná dávka u ľudí, nemali žiadny vplyv na kardiovaskulárnu fyziológiu, mužskú alebo ženskú reprodukciu, ani nespôsobili špecifickú toxicitu cieľového orgánu.

Štandardné testy na preskúmanie genotoxického potenciálu denosumabu sa nehodnotili, pretože takéto testy nie sú dôležité pre túto molekulu. Vzhľadom na jeho povahu je však nepravdepodobné, že by mal denosumab nejaký genotoxický potenciál.

V dlhodobých štúdiách u zvierat sa nehodnotil karcinogénny potenciál denosumabu.

V toxikologických štúdiách pri expozíciách až 100-násobne vyšších, ako je expozícia u ľudí, nepreuká­zal denosumab žiadny dôkaz poruchy fertility u samíc a poškodenia plodu u opíc rodu Cynomolgus. V pred­klinických štúdiách uskutočnených u knokautovaných myší, ktorým chýba RANK alebo RANKL, sa pozoro­vala porucha vývoja lymfatickej uzliny u plodu. U knokautovaných myší, ktorým chýba RANK alebo RANKL, sa pozorovala tiež chýbajúca laktácia z dô­vodu inhibície vývoja prsnej žľazy (vývoj lobulo-alveo­lárnej žľazy počas gravidity).

V predklinických štúdiách skúmajúcich kvalitu kostí u opíc dlhodobo liečených denosumabom boli zníženia kostného obratu spojené so zlepšením pevnosti kostí a normálnou histológiou kostí. Hladiny vápnika sa u opíc po ovariektómii liečených denosumabom pre­chodne znížili a hladiny parathormónu sa prechodne zvýšili.

U samcov geneticky modifikovaných myší expri­mujúcich huRANKL („knock-in“ myši), ktoré boli vystavené transkortikálnej fraktúre, denosumab oneskoril odstránenie chrupky a remodeláciu kalusu fraktúry v porovnaní s kontrolou, biomechanická sila však nebola negatívne ovplyvnená.

Knokautované myši, ktorým chýba RANK alebo RANKL, preukazovali zníženú telesnú hmotnosť, znížený rast kostí a poruchu prerezávania zubov. U neonatálnych potkanov inhibícia RANKL (cieľ liečby denosumabom) vysokými dávkami osteoprotegerínu viazaného na Fc (OPG-Fc) súvisela s inhibíciou rastu kostí a prerezávania zubov. Reverzibilita účinkov

OPG-Fc sa neskúmala. Dospievajúce primáty, ktorým sa podávali 27-násobne a 150-násobne vyššie dávky denosumabu (dávka 10 a 50 mg/kg), ako je klinická expozícia, preukazovali abnormálne rastové platničky. Preto môže liečba denosumabom poškodiť rast kostí u detí s otvorenými rastovými platničkami a môže inhibovať prerezávanie zubov (8).

Farmakokinetika

Po subkutánnom podaní dávky 1,0 mg/kg, ktorá sa približuje k schválenej dávke 60 mg, bola expozícia na základe AUC 78 % v porovnaní s intravenóznym podaním tej istej dávky. Pre subkutánnu dávku 60 mg sa maximálne sérové koncentrácie denosumabu (Cmax) 6 ?g/ml (rozmedzie 1 – 17 ?g/ml) dosiahli po 10 dňoch (rozmedzie 2 – 28 dní). Po dosiahnutí Cmax sérové hladiny klesali s polčasom 26 dní (rozmedzie 6 – 52 dní) v priebehu 3 mesiacov (rozmedzie 1,5 – 4,5 mesiaca). 53 % pacientov nemalo merateľné množstvá denosumabu namerané 6 mesiacov po dávke. V štú­diách s pohyblivou dávkou preukazoval denosumab nelineárnu, od dávky závislú farmakokinetiku s nízkym klírensom pri vyšších dávkach alebo koncentráciách, pri expozíciách pri dávkach 60 mg a vyšších boli však zvýšenia približne proporcionálne dávke.

Po subkutánnom viacnásobnom podaní dávky 60 mg raz každých 6 mesiacov sa nepozorovala žiadna kumulácia ani zmena vo farmakokinetike denosumabu s časom. Farmakokinetika denosumabu nebola ovplyvnená tvorbou viažucich protilátok na denosumab a bola podobná u mužov a žien. Nezdá sa, že by vek (28 – 87 rokov), rasa a stav ochorenia (nízka kostná hustota alebo osteoporóza; karcinóm prostaty alebo prsníka) významne ovplyvňovali farmakokinetiku denosumabu.

Medzi vyššou telesnou hmotnosťou a nižšou expozíciou na základe AUC a Cmax sa pozoroval trend. Trend sa však nepovažuje za klinicky dôležitý, pretože farmakodynamické účinky na základe markerov kostného obratu a zvýšenia BMD sa zhodovali v rámci širokého rozmedzia telesnej hmotnosti.

Denosumab tvoria výhradne aminokyseliny a sacha­ridy ako prirodzený imunoglobulín a je nepravde­podobné, že by bol eliminovaný prostredníctvom metabolických mechanizmov pečene. Predpokladá sa, že jeho metabolizmus a eliminácia sledujú dráhy klírensu imunoglobulínu, čo vedie k degradácii na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny (8).

Osobitné populácie

V štúdii s 55 pacientmi s rôznymi stupňami renálnej funkcie, vrátane pacientov na dialýze, nemá stupeň poruchy funkcie obličiek žiadny vplyv na farmako­kinetiku denosumabu.

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa neusku­točnila žiadna špecifická štúdia. Vo všeobecnosti nie sú monoklonové protilátky eliminované prostredníctvom metabolických mechanizmov pečene. Nepredpokladá sa, že by farmakokinetika denosumabu bola ovplyv­nená poruchou funkcie pečene.

Farmakokinetický profil v pediatrických populáciách sa nestanovil (8).

Dávkovanie, spôsob a dĺžka podávania

Dávkovanie

Odporúčaná dávka denosumabu je 60 mg podávaná vo forme jednorazovej subkutánnej injekcie raz kaž­dých 6 mesiacov do stehna, brucha alebo zadnej časti ramena.

Pacienti musia užívať primerané doplnky vápnika a vitamínu D.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

U pacientov s poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky .

Pacienti s poruchou funkcie pečene

Bezpečnosť a účinnosť denosumabu u pacientov s poruchou funkcie pečene sa neskúmala.

Starší pacienti (vo veku ? 65 rokov)

U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Pediatrická populácia

Denosumab sa neodporúča u pediatrických pacien­tov (vo veku do 18 rokov), pretože bezpečnosť a účinnosť denosumabu sa u týchto pacientov nestanovili. Inhibícia RANK/RANK-ligandu (RANKL) v štúdiách u zvierat sa spájala s inhibíciou rastu kostí a chýbajúcim prerezávaním zubov.

Spôsob podania

Podanie má uskutočniť osoba, ktorá bola adekvátne vyškolená v injekčných technikách. Na subkutánne použitie (8).

Kontraindikácie

?    hypokalciémia,
?    precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok (8).

Nežiaduce účinky

Bezpečnosť denosumabu sa hodnotila v placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy II a III u 10 534 žien po menopauze s osteoporózou (s trvaním až do 5 rokov) a u pacientov s karcinómom prsníka alebo prostaty podstupujúcich hormonálnu abláciu.

Veľmi časté nežiaduce účinky (? 1/10) sa počas podávania denosumabu nezistili (8).

Medzi časté nežiaduce účinky (pozorované u 1 až 10 pacientov zo 100) denosumabu patrí infekcia močo­vých ciest, infekcia horných dýchacích ciest (nádcha), ischias (bolesť sedacieho nervu), katarakta (zákal očnej šošovky), zápcha, vyrážka, bolesť v ramene alebo v no­hách. Výskyt katarakty sa pozoroval najmä u mužov, ktorí boli liečení na rakovinu prostaty (11, 12).

V súhrnnej analýze údajov zo všetkých placebom kontrolovaných štúdií fázy II a III bolo zaznamenané ochorenie podobné chrípke s mierou udalosti 0,006 na pacientorok pre denosumab a 0,003 na pacientorok pre placebo (8).

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Hypokalciémia

V dvoch placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy III u žien po menopauze s osteoporózou sa po podaní denosumabu znížili sérové hladiny vápnika (menej ako 1,88 mmol/l) u približne 0,05 % (2 z 4 050) pacientok. Poklesy sérových hladín vápnika (menej ako 1,88 mmol/l) sa nezaznamenali v dvoch placebom kontrolovaných klinických štúdiách fázy III u pacientov podstupujúcich hormonálnu abláciu.

Kožné infekcie

Celkový výskyt kožných infekcií v placebom kontro­lovaných klinických štúdiách fázy III bol podobný v placebovej skupine i v skupine s denosumabom u žien po menopauze s osteoporózou (placebo [1,2 %, 50 zo 4041] oproti denosumabui [1,5 %, 59 zo 4050]) a u pacientov s karcinómom prsníka alebo prostaty podstupujúcich hormonálnu abláciu (placebo [1,7 %, 14 z 845] oproti denosumabu [1,4 %, 12 z 860]). Kožné infekcie, ktoré viedli k hospitalizácii, boli zaznamenané u 0,1 % (3 zo 4041) žien po menopauze s osteoporózou dostávajúcich placebo v porovnaní s 0,4 % (16 zo 4050) žien liečených denosumabom. Medzi tieto prípady patrila predovšetkým celulitída. Kožné infekcie zazna­menané ako závažné nežiaduce reakcie boli podobné v placebovej skupine (0,6 %, 5 z 845) a v skupine s denosumabom (0,6 %, 5 z 860) v štúdiách s karcinó­mom prsníka a prostaty.

Osteonekróza čeľuste

V programe klinických štúdií s osteoporózou (8710 pacientov liečených ? 1 rok) sa zriedkavo zaznamenala v súvislosti s denosumabom osteonekróza čeľuste.

Katarakty

V jednoduchej placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy III u pacientov s karcinómom prostaty liečených androgénovou depriváciou (ADT) sa pozorovala nerovnováha kataraktových nežiaducich udalostí (denosumab 4,7 %, placebo 1,2 %). U žien po menopauze s osteoporózou ani u žien liečených inhibítorom aromatázy z dôvodu nemetastázujúceho karcinómu prsníka sa nepozorovala žiadna nerovno­váha.

Divertikulitída

V jednoduchej placebom kontrolovanej klinickej štúdii fázy III u pacientov s karcinómom prostaty liečených ADT sa pozorovala nerovnováha nežiaducich udalostí divertikulitíd (denosumab 1,2 %, placebo 0 %). U žien po menopauze s osteoporózou a u žien lieče­ných inhibítorom aromatázy z dôvodu nemeta­stá­zu­júceho karcinómu prsníka bola incidencia divertikuli­tídy porovnateľná.

Iné osobitné populácie

V klinických štúdiách boli pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) alebo pacienti podstupujúci dialýzu vystavení vyššiemu riziku rozvoja hypokalciémie pri chýbajúcej suplementácii vápnikom. U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov podstupujúcich dialýzu je dôležitý adekvátny prísun vápnika a vitamínu D (8).

Predávkovanie

V klinických štúdiách neexistujú žiadne skúsenosti s predávkovaním. Denosumab bol podávaný v klinic­kých štúdiách v dávkach až do 180 mg každé 4 týždne (kumulatívne dávky až do 1080 mg počas 6 mesiacov) a nepozorovali sa žiadne ďalšie nežiaduce reakcie (8).

Interakcie

Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. O súbež­nom podávaní denosumabu a hormonálnej substitučnej liečby (estrogén) nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje, avšak pravdepodobnosť farmakodynamickej interakcie sa považuje za nízku. U žien po menopauze s osteoporózou nebola farmakokinetika ani farmako­dynamika denosumabu zmenená predchádzajúcou liečbou alendronátom vychádzajúc z údajov z presta­vovacej štúdie (z alendronátu na denosumab) (8).

Upozornenia

Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní

Suplementácia vápnikom a vitamínom D

Je dôležité, aby všetci pacienti užívali adekvátne dávky vápnika a vitamínu D.

Opatrenia pri užívaní

Pred začiatkom liečby sa musí hypokalciémia upra­viť primeraným príjmom vápnika a vitamínu D. Pacienti so závažnou poruchou funkcie obličiek (klí­rens kreatinínu < 30 ml/min) alebo pacienti na dialýze sú vystavení vyššiemu riziku rozvoja hypokalciémie. U pacientov s predispozíciou k hypokalciémii sa odporúča klinické sledovanie hladín vápnika.

U pacientov liečených denosumabom sa môžu objaviť kožné infekcie (predovšetkým celulitída), ktoré majú za následok hospitalizáciu. Pacientov treba po­učiť, aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich vyskytnú prejavy alebo symptómy celulitídy.

U pacientov liečených denosumabom alebo bisfosfonátmi, inou triedou antiresorpčných liečiv, sa zaznamenala osteonekróza čeľuste. Väčšina prípadov sa zaznamenala u pacientov s rakovinou; niektoré prípady sa však objavili u pacientov s osteoporózou. V klinických štúdiách u pacientov liečených deno­sumabom v dávke 60 mg každých 6 mesiacov pri liečbe osteoporózy sa zriedkavo zaznamenala osteo­nekróza čeľuste. V klinických štúdiách u pacientov s pokročilým karcinómom liečených denosumabom v skúmanej dávke 120 mg podávanej mesačne sa zaznamenala osteonekróza čeľuste. Medzi známe rizikové faktory osteonekrózy čeľuste patrí diagnóza rakoviny s kostnými léziami, súbežné liečby (napr. chemoterapia, antiangiogénne biologické látky, kortikosteroidy, rádioterapia hlavy a krku), slabá ústna hygiena, extrakcie zubov a súbežné ochorenia (napr. už existujúce ochorenie zubov, anémia, koagulopatia, infekcia) a predchádzajúca liečba bisfosfonátmi.

Pred liečbou denosumabom u pacientov so súbež­nými rizikovými faktormi sa má zvážiť stomatologické vyšetrenie s primeranou preventívnou stomatologic­kou starostlivosťou. Ak je to možné, počas liečby sa má u týchto pacientov vyhýbať invazívnym stomato­logickým výkonom.

Počas liečby denosumabom sa majú dodržiavať zásady správnej ústnej hygieny. U pacientov, u ktorých sa počas liečby Proliou vyvinula osteonekróza čeľuste, môže stomatologický chirurgický výkon zhoršiť ochorenie. Ak sa počas liečby denosumabom objaví osteonekróza čeľuste je potrebné zvoliť plán liečby každého pacienta na základe klinického úsudku a individuálneho zhodnotenia prínosu/rizika.

Kryt ihly naplnenej injekčnej striekačky obsahuje suchý prírodný kaučuk (derivát latexu), ktorý môže vyvolať alergické reakcie.

Upozornenia na pomocné látky

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy nemajú používať denosumab. Liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) na 60 mg, t. j. je prakticky bez sodíka (8).

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Prolia nemá žiadny, alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje (8).

Tehotnosť, dojčenie a fertilita

Gravidita

Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití denosumabu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity. U geneticky modifikovaných myší, u ktorých RANKL bol vypnutý odstránením génu („knokautovaná myš“), štúdie naznačujú, že by chýbajúci RANKL (cieľ denosumabu) mohol interferovať s vývojom lymfatických uzlín u plodu a mohol by viesť k postnatálnej poruche dentície a rastu kostí. Denosumab sa neodporúča používať u gravidných žien (8).

Laktácia

Nie je známe, či sa denosumab vylučuje do materského mlieka u ľudí. Štúdie s knokautovanými myšami naznačujú, že by chýbajúci RANKL počas gravidity mohol interferovať s vývojom prsnej žľazy, čo má za následok poruchu popôrodnej laktácie. Je potrebné rozhodnúť, či nedojčiť alebo nepodávať liečbu denosumabom, pričom treba vziať do úvahy prínos dojčenia pre novorodenca/dojča a prínos liečby denosumabom pre ženu (8).

Fertilita

Nie sú dostupné žiadne údaje o vplyve denosumabu na fertilitu u ľudí. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na fertilitu (8).

Farmaceutické informácie

Inkompatibilita

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi (8).

Čas použiteľnosti

Čas použiteľnosti sú 3 roky. Denosumab sa môže uchovávať pri izbovej teplote (do 25 °C) do 30 dní v pôvodnom obale. Po vybratí z chladničky sa musí denosumab použiť v priebehu 30 dní (8).

Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Denosumab sa uchováva v chladničke pri teplote

(2 – 8 °C). Nesmie sa uchovávať v mrazničke. Naplnená injekčná striekačka sa ucho­váva vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Liekom sa nesmie príliš potriasať (8).

Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred podaním sa má roztok denosumabu skontrolovať. Roztok sa nesmie aplikovať, ak obsahuje čiastočky, alebo je zakalený, alebo zmenil sfarbenie. Liekom sa nesmie príliš potriasať. Pred aplikáciou injekcie musí naplnená injekčná striekačka dosiahnuť izbovú teplotu (do 25 °C), aby sa zabránilo dyskom­fortu v mieste injekcie. Liek sa aplikuje pomaly. Aplikuje sa celý obsah naplnenej injekčnej striekačky. Akékoľvek zvyšky lieku v naplnenej injekčnej striekač­ke treba zlikvidovať. Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami (8).

Súhrn

Prelomom v terapii osteoporózy sa v súčasnosti stal zásah na úrovni medzibunkovývh regulácií ovplyv­nením systému RANK/RANKL/OPG. Objasnenie tohto systému bolo veľkým prínosom, pretože vniesolo svetlo do regulácie metabolizmu osteoklastov a osteoblastov a poskytlo nové možnosti liečby. RANKL je ligand aktivátora receptora nukleárneho faktora kappa B. Je to cytokinín zo skupiny TNF (faktor nekrotizujúci nádor), ktorý sa tvorí v osteoblastoch a navodzuje diferen­ciáciu, fúziu, aktiváciu a predĺžené prežívanie osteoklastov. Jeho koncentráciu zvyšujú parathormón, kalcitriol, kortikoidy, ale stimuláciou je aj znížená hladina estrogénov. Receptor pre RANKL je na osteoklastoch a ich prekurzoroch a označuje sa RANK. Osteoprotegerín (OPG) neutralizuje RANKL, a tým bráni stimulácii osteoklastov (RANKL sa spojením s OPG inaktivuje). OPG vzniká (podobne ako RANKL) v osteoblastoch. Stimulátory RANKL zároveň tlmia produkciu OPG (parathormón, kalcitriol, gluko­rtikoidy), estradiol stimuluje produkciu OPG. Nedostatok OPG vedie k vzniku osteoporózy.

Systém RANK/RANKL/OPG teda reguluje remodeláciu kosti. RANKL je kľúčovým mediátorom kostnej resorpcie a OPG jeho prirodzeným endogénnym inhibítorom. U premenopauzálnych žien je produkcia a resorpcia kosti vyrovnaná, ale pri poklese hladín estrogénov sa zvýšia hladiny RANKL, zvýši sa resorp­cia kosti a vzniká osteoporóza. Klinické využitie objasnenia lokálnych mechanizmov vzniku osteoprózy viedlo k tomu, že existujú dve cesty redukcie jej vývoja: zvýšenie OPG alebo zníženie produkcie/blokáda RANKL. Nedostatok, resp. zvýšenie OPG bolo testo­vané v experimetoch na zvieratách pomocou genetic­kých mutácií, kde pokles OPG viedol k resorpcii kosti a naopak jeho vzostup k vytvoreniu pevnej kosti. Podobne štúdia so zvieratami po ovariektómii doká­zala pokles hladiny OPG a následnú zvýšenú resorpciu kosti, ale pri nadbytku OPG bola pevnosť kosti oveľa vyššia. Účinnou cestou v liečbe osteoporózy sa však ukazuje byť blokáda RANKL pomocou humánnej monoklonálnej protilátky IgG2 denosumab (priprave­nej rekombinantnou DNA-technológiou) proti

RANKL. Denosumab sa viaže na RANKL a inhibuje tvorbu, funkciu a prežívanie osteoklastov. Ide o nový mechanizmus účinku, ktorý je o stupeň vyšší ako pri inej antiresorpčnej terapii (napr. bisfosfonáty sa len viažu na minerálnu zložku kostí v mieste resorpcie a osteoklasty zostávajú aktívne). Objav mechanizmu účinku systému RANK/RANKL/OPG je teda zásad­ným prelomom v biológii kosti, pretože možnosť potlačenia tvorby, funkcie a prežívania osteoklastov inhibíciou RANKL predstavuje novú vysokoúčinnú možnosť liečby pacientov s osteoporózou (7). Denosumab je indikovaný na liečbu osteoporózy u žien po menopauze a je indikovaný aj na liečbu úbytku kostnej hmoty v súvislosti s hormonálnou abláciou u mužov s karcinómom prostaty. Podáva sa subkután­ne v dávke 60 mg každých 6 mesiacov. Medzi časté nežiaduce účinky (pozorované u 1 až 10 pacientov zo 100) denosumabu patrí infekcia močových ciest, infekcia horných dýchacích ciest (nádcha), ischias (bolesť sedacieho nervu), katarakta (zákal očnej šošovky), zápcha, vyrážka, bolesť v ramene alebo v nohách. (5,8,10). Perspektívne je ďalšie používanie denosumabu v osteoonkológii na prevenciu kostro­vých udalostí – metastáz (skeletal related events, SRE) pri pokročilých formách rôznych nádorov (5).

Literatúra

1.    Odborné usmernenie Ministerstva zdravotníctva Slo­venskej republiky pre diagnostiku a liečbu osteoporózy. Vestník Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky, ročník  54, čiastka 9 – 16, 1. marca 2006.
2.    PAYER, J.: Svetový deň osteoporózy. In: MOSNÁROVÁ, A.: Svetový deň osteoporózy. Kompendium medicíny, ISSN: 1336-4871, č. 28, 16. december 2010, s. 5 – 6.
3.    MARESH, P.: Osteoporotické zlomeniny z medicínskeho a ekonomického pohľadu. In: MOSNÁROVÁ, A.: Osteo­poróza: súčasnosť a budúcnosť. Kompendium medicíny, ISSN: 1336-4871, č. 28, 16. december 2010, s. 8 – 9.
4.    ŠTEŇO, B.: Non-vertebrálne zlomeniny pri osteoporóze. In: MOSNÁROVÁ, A.: Osteoporóza: súčasnosť a bu­dúcnosť. Kompendium medicíny, ISSN: 1336-4871, č. 28,  16. december 2010, s. 11 – 12.
5.    BRUHN, C.: Denosumab. In MMP, ISSN: 0342-9601, Vol. 33, No. 10, Oktober 2010, S. 370 – 375.
6.    ONDREJKOVÁ, J.: Konzervatívna liečba vertebrálnych zlomenín pri osteoporóze. In: MOSNÁROVÁ, A.: Osteoporóza: súčasnosť a budúcnosť. Kompendium medicíny, ISSN: 1336-4871, č. 28, 16. december 2010,  s. 13 – 14.
7.    TOMKOVÁ, S.: Ovplyvnenie kostného obratu inhibíciou RANKL. In: MOSNÁROVÁ, A.: Denosumab v terapii osteoporózy. Kompendium medicíny, ISSN: 1336-4871, č. 28, 16. december 2010, s. 14 – 15.
8.    SPC Prolia reg. doc. Súhrn charakteristických vlastností lieku. http://www.ema.europa.eu/docs/sk_SK/document_library/EPAR- Dostupné na Product_Information/human/001120/WC500093526.pdf dňa 16.1.2011
9.    SPC Prolia reg. doc. Summary of Product Charakteristics. Dostupné na http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document library/EPAR - Product_Information/human/001120/WC500093526.pdf dňa 16.1.2011
10.    Denosumab. In Neue Arzneimittel, ISSN: 0724-567X, Vol. 57, No. 9, September 2010, S. 74 – 76.
11.    Prolia: EPAR – Public assesement report. Dostupné na http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR - Public_assessment_report/human/001120/WC500093529.pdf dňa 16.1.2011
12.    Prolia. Súhrn správy EPAR pre verejnosť. Dostupné na http://www.ema.europa.eu/docs/sk_SK/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/001120/WC500093527.pdf dňa 16.1.2011
13.    Opatrenie Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky z 15. decembra 2010 č. č. OPL0410-S21802-OL-2010, ktorým sa vydáva Zoznam liečiv a liekov plne uhrádzaných alebo čiastočne uhrádzaných na základe verejného zdravotného poistenia k 1.1.2011. Časť A. Zoznam liekov. Dostupné na http://www.health.gov.sk/?zoznam-liekov-a-lieciv&sprava=opatrenie-ministerstva-zdravotnictva-slovenskej-republiky-z-15-decembra-2010-c-c-opl0410-s21802-ol-2010-ktorym-sa-vydava-zoznam-lieciv-a-liekov-
plne-uhradzanych-alebo-ciastocne-uhradzanych-na-zaklade-verejneho-zdravotneho-poistenia-k-1-1-2011 dňa 15. januára 2011
14.    Opatrenie Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky z 15. decembra 2010 č. č. OPL0410-S21802-OL-2010,ktorým sa vydáva Zoznam liečiv a liekov plne uhrádzaných alebo čiastočne uhrádzaných na základe verejného zdravotného poistenia k 1.1.2011. Časť B. Indikačné obmedzenia. Dostupné na http://www.health.gov.sk/?zoznam-liekov-a-lieciv&sprava=opatrenie-ministerstva-zdravotnictva-slovenskej-republiky-z-15-decembra-2010-c-c-opl0410-s21802-ol-2010-ktorym-sa-vydava-
zoznam-lieciv-a-liekov-plne-uhradzanych-alebo-ciastocne-uhradzanych-na-zaklade-verejneho-zdravotneho-poistenia-k-1-1-2011 dňa 15. januára 2011
15.    PAYER, J.: Denosumab – nová efektívna liečba osteoporózy. In: MOSNÁROVÁ, A.: Denosumab v terapii osteoporózy. Kompendium medicíny, ISSN: 1336-4871, č. 28, 16. december 2010, s. 15 – 16.

Zoznam úspešných riešiteľov Garantovaného autodidaktického testu časopisu Farmaceutický obzor 1/2011 - sú zahrnutí iba úspešní riešitelia elektronickej formy testu.

Pripísanie bodov zabezpečí doc. Sýkora